Рис. 2 Эффект Холла в сверхрешетках LaMnO3 / SrIrO3.

( A ) Эффект Холла ρ _xy , измеренный при 10 K и показанный для сверхрешеток n = от 3 до 12 u.c. D12 Сверхрешетки типа . ( B ) Намагниченность, измеренная для n = 5 u.c. сверхрешетки, которая одинакова для всех n в показанном масштабе. ( C ) Температурная зависимость удельного сопротивления Холла (ρ _xy ) для n = 5 мк.c. сверхрешетки, измеренные в полях до 30 Тл. ( D ) Определение топологического холловского сопротивления ρ _THE из n = 5 мк.кв. при нескольких температурах, полученных для уменьшающихся (от + H до — H ) измерений приложенного магнитного поля. ( E ) Топологическое сопротивление Холла (ρ _THE ) показано как функции температуры и приложенного поля. ( F ) Температурная зависимость максимального значения ρ _THE взята из (D) и (E).Данные от (A) до (D) для ясности показаны со смещением по вертикали.

Рис. 3 Настраиваемый THE в сверхрешетках LaMnO ₃ / SrIrO ₃ .

Рис. 4. Доменная структура и элементарный магнетизм сверхрешетки LaMnO ₃ / SrIrO ₃ .

( A ) изображений XMCD-PEEM при различных температурах для n = 5 ед. D12 сверхрешетки и ( B ) XAS и ( C ) XMCD, измеренные при 10 К и 5 Тл для Mn и Ir L -ребер для n = 5 ед.

10. (!) Основы осознанной практики с Александром Вазом, доктором философии — Подкаст — Интервью EWS — EWS

Осознанная практика 🔵 — это хорошо проверенная концепция (и инструмент!), О которой должны знать люди, желающие вступить в Путь Мастерства при любом развитии навыков, и начать применять его ценные принципы.

Во время первого интервью EWS наш основатель разговаривает с экспертом в этой области: Александром Вазом. У него замечательное прошлое, EWS любит свою работу в области психотерапии, и мы не могли бы начать с этого лучше!

Он работает с другими профессионалами в этой матрице практики (в основном из мира психотерапии и для психотерапевтов) @DP_Institute

Во всяком случае, это не ограничивалось этим. Он также потрясающий музыкант, учитель, оратор и постоянный ученик (любит биографии!) — послушайте вступление, чтобы правильно представить его.

Layout (вкратце):
— Мы представляем тему с акцентом на спортсменов и студентов.
— Мы перебираем выдуманные сценарии и реальные примеры.

ПРИМЕЧАНИЕ. Из-за технических проблем мой микрофон не записал первые 5–10 минут.Таким образом, вы услышите отчетливо выраженное сокращение, информирующее о времени, когда он включился. Оттуда вы должны слушать с лучшим качеством. ( Вступление также было сделано совместно с Алексом)

_____

Котировки:

• «Проблема в том, что если вы тренируетесь, не задумываясь об этом, то знание того, находитесь ли вы в этой оптимальной зоне или нет, оставляет на волю удачи. Но если вы тренируетесь определенным образом (…), тренировка поможет».
• «(…) поэтому простое повторение само по себе мало кому дает (…) то, что вы повторяете, как, когда … это самое важное … »
• «Пытаться мотивировать людей — опасное дело. (…) Я не думаю, что роль учителя полностью мотивировать и вовлекать своего ученика … (поясняет)».
• «Мы не хотим говорить людям:« Вы не должны критиковать себя »или« вам не следует стыдиться (…) они просто будут чувствовать себя непроверенными. Самый эффективный способ — это… »
• «Осознанная практика — это столкновение с неудачами: вы должны чувствовать себя комфортно, терпя неудачу. И если вам комфортно только не показывать себя, вы, вероятно, не поправитесь».
• «Предварительным условием для того, чтобы стать лучше в чем-то, является (способность) быть плохим в чем-то»

_____

Отметки времени:

• Начало (после Guest Intro) — 4:10
• Инструмент «Форма реакции» — 6:00
• Граница зоны комфорта (она же Зона ближайшего развития) — 12:45
• Задача с повторением на практике — 14:30
• Характеристики плохой тренировки — 21:47
• Вопрос о желании спортсменов + правильный подход — 26:35
• По фильму Whiplash — 33:10
• Принося мудрость Альберту Эллису — 48:36

Больше о:

Гостевой веб-сайт служб психотерапии, публичных выступлений и осознанной практики: alexandrevaz.ком

Кредиты (авторство в соответствии с рекомендациями CC4.0) : Вступление и завершение песни: Affection (отредактировано) Исполнитель: Sappheiros Источник: Link2Song Лицензия: Creative Commons

_____

— Мы ценим ваши отзывы: оставляя отзыв для EWS ЗДЕСЬ, вы автоматически помогаете нуждающимся спортсменам / молодежи (см. Веб-сайт)
— Подробнее
— Сообщайте нам свои мысли / вопросы по аудио — быстро и анонимно, если хотите 😉
— Мы даем вам советы, можем ли мы получить от вас несколько советов?

границ | Взаимодействие дофаминергической и холинергической систем: путь к настройке нейродегенеративных заболеваний

Введение

Хотя исследования нейродегенеративных расстройств в течение многих лет фокусировались на отдельных нейронных цепях и системах нейротрансмиттеров [e.g., дофаминергическая при болезни Паркинсона (БП) и холинергическая при болезни Альцгеймера (БА)], все более широко признается, что различные системы нейротрансмиттеров взаимосвязаны и влияют на нейродегенеративные состояния, приводящие к дефициту связанных функций мозга.

Например, хотя исследования БП обычно сосредоточены на моторных дефицитах, возникающих в результате потери нигростриатных дофаминергических нейронов (Paolone et al., 2015), большинство пациентов с БП страдают от немоторных симптомов, таких как когнитивные и эмоциональные расстройства (Чаудхури. и другие., 2006). Эти нарушения, по крайней мере частично, связаны с потерей холинергических нейронов базального переднего мозга, но также с повышением холинергического тонуса в полосатом теле, что временно совпадает с потерей дофаминергических нейронов среднего мозга (Bonsi et al., 2011; Yarnall et al., 2011). Многие пациенты с БП также имеют тенденцию падать и страдать от застывания в походке, нарушений контроля осанки и эффективности движений, которые не поддаются лечению L-ДОФА. По сравнению с контрольной группой и пациентами, которые не падают, у этих людей наблюдается большее снижение холинергической активности коры головного мозга (Bohnen et al., 2018). Доклинические исследования подтверждают эти результаты демонстрацией того, что сопутствующая потеря холинергических и полосатых дофаминовых афферентов нарушает контроль осанки и эффективность движений (Kucinski et al., 2013).

Точно так же нарушение памяти является кардинальным признаком БА, но клинические симптомы этого расстройства также включают заметную потерю двигательной функции. Более того, многие пациенты с БА и БП страдают дефицитом настроения, таким как депрессия, болезненное состояние, при котором дефицит моноаминов (например,g., дофамин).

Все чаще признается, что функции мозга, от исполнительных и моторных функций до памяти и эмоциональных реакций, строго регулируются целостностью множественных взаимозависимых нейронных цепей, вышеупомянутые клинические профили при БП и БА, нейродегенеративных расстройствах различной этиологии, вероятно результат сложного взаимодействия мультисистемных дегенераций, выходящих за рамки потери нигростриатных дофаминергических нейронов при БП и холинергической денервации при БА (Paolone, 2020; Policastro et al., 2020).

С этой целью в этом мини-обзоре кратко обсуждаются основные темы, затронутые на симпозиуме 18-го раз в два года собрания Европейского общества поведенческой фармакологии, проходившего в Браге, Португалия в августе 2019 года, на котором основное внимание уделялось нашему текущему состоянию знаний о функциональных взаимодействиях и взаимодействиях. взаимодействие холинергических и дофаминергических систем в моторном и немоторном поведении, а также инновационные разработки в области внутричерепной доставки лекарств в моделях БП и новое понимание роли хронического стресса в моделях БА.Этот мини-обзор начнется с описания электрофизиологических и поведенческих данных, демонстрирующих участие холинергических интернейронов в полосатом теле (CIN) в моделях БП у мышей, после чего будет проведено краткое обсуждение поведенческих данных, указывающих на дофаминергическую и холинергическую модуляцию импульсного контроля у крыс. Впоследствии будет представлена ​​новая инкапсулированная клеточная система для нейротрофической доставки непосредственно в мозг, которая продемонстрирует терапевтические эффекты при неврологических и дегенеративных заболеваниях.Мини-обзор завершится клеточными данными, подчеркивающими влияние хронического стресса на нарушение регуляции протеостаза и гомеостаза РНК при БА.

Стриатальные холинергические интернейроны и болезнь Паркинсона

Marianne Amalric представила обновленную информацию о роли полосатых CIN в выражении моторных, когнитивных и мотивационных нарушений при неврологических расстройствах (Bonsi et al., 2011). Дегенерация нигростриатальных дофаминергических (DA) нейронов при БП приводит к дисбалансу между активностью дофаминергических нейронов и ЦИН в полосатом теле, что, как считается, связано с возникновением ригидности, тремора и брадикинезии (Obeso et al., 2000; Aosaki et al., 2010). Антихолинергические препараты были первым терапевтическим средством лечения БП, предполагающим, что повышенный холинергический тонус в полосатом теле может быть результатом денервации полосатого тела DA (Duvoisin, 1967). Несмотря на то, что они составляют менее 2% всех нейронов полосатого тела, они являются мощными модуляторами возбудимости нейронов со средним шипом (MSN) из-за их широко распространенных связей с выходными нейронами. Таким образом, модуляция MSN с помощью CIN может оказаться решающим фактором для уменьшения дисбаланса между активностью полосатого тела DA и ACh (Calabresi et al., 2006; Пизани и др., 2007).

Хотя БП традиционно классифицируется как двигательное расстройство, все чаще признается, что немоторные симптомы часто появляются на ранних стадиях или даже во время домоторной фазы заболевания (Chaudhuri et al., 2006; Aarsland, 2016). У пациентов с паркинсонизмом обычно наблюдаются различные немоторные симптомы, от нервно-психических до когнитивных нарушений и потери тормозящего контроля. Хотя взаимное взаимодействие ацетилхолина и дофамина может лежать в основе моторных симптомов, наблюдаемых при патофизиологических состояниях (Aosaki et al., 2010; Лестер и др., 2010; Гиттис и Крейцер, 2012; Rizzi and Tan, 2017), гораздо меньше известно о взаимодействиях DA / Ach в немоторных функциях на ранних стадиях заболевания. Объединив серию оптогенетических, электрофизиологических и фармакологических исследований, Амальрик и его коллеги исследовали влияние стриатальной денервации DA на моделях БП на грызунах на реактивность полосатого тела и поведенческий исход. Активность полосатых CIN в основном обусловлена ​​дофаминергическими модуляционными входами и возбуждающими глутаматергическими корковыми и таламическими входами.Никотиновые и мускариновые рецепторы экспрессируются на разных уровнях микросхемы полосатого тела, где они модулируют афферентные и эфферентные нейрональные системы полосатого тела. В частности, высокий уровень экспрессии мускариновых ацетилхолиновых рецепторов (mAChR) в полосатом теле поднял вопрос об их роли в регуляции сети полосатого тела. Исследования in vitro на животных моделях БП показывают, что денервация полосатого тела DA увеличивает возбудимость ЦИН (Fino et al., 2007) и высвобождение АХ (Duvoisin, 1967; Bonsi et al., 2011) и способствует реорганизации микросхем полосатого тела (Tozzi et al., 2016). Однако влияние модуляции CIN in vivo на моторные и немоторные симптомы в моделях БП у грызунов менее известно. Поэтому Амальрик и его коллеги исследовали, как оптогенетические манипуляции с CIN могут влиять на схему базальных ганглиев в различных моделях БП на мышах и как это влияет на изменения в поведении. Чтобы специфически экспрессировать опсины в CIN полосатого тела, они выполнили стереотаксические инъекции Cre-индуцируемого аденоассоциированного вирусного (AAV) вектора, несущего ген, кодирующий канал родопсин (ChR2) или галлородопсин (eNpHR), в полосатое тело трансгенных мышей, экспрессирующих Cre-рекомбиназу в условиях промотор холинацетилтрансферазы (ChAt). In vitro записи CIN и MSN показали, что фотоактивация ChR2 увеличивала активную активность CIN в режиме блокировки света, в то время как фотоактивация ингибирующего опсина eNpHR снижала активную активность. Электрофизиологические результаты in vivo на анестезированных мышах показали нормализацию аномальной активности возбуждения, измеренной в черной субстанции pars reticulata , основной выходной структуре базальных ганглиев, в условиях болезни Паркинсона. Кроме того, было обнаружено, что фотоингибирование активности CIN в первую очередь влияет на передачу кортико-полосатой информации за счет усиления активности прямого стриатонигрального пути, а не снижения активности непрямого пути (Maurice et al., 2015). Поведенческие исследования подтвердили решающий вклад полосатого тела CIN в различных моделях грызунов на поздней стадии БП. В фармакологической модели (каталепсия, вызванная нейролептиками) фотоингибирование CIN уменьшало акинетические симптомы, в то время как их фотоактивация не изменяла каталептическое поведение. В модели поражения позднего БП (обширные поражения DA) фотоингибирование CIN обращало вспять все асимметричные двигательные дефициты, в то время как те же оптогенетические манипуляции были неэффективны у мнимо-контрольных животных (Maurice et al., 2015; Ztaou et al., 2016). В модели ранней стадии БП низкая доза нейротоксина 6-OHDA вызывает в среднем 30-40% потери нигральных DA нейронов, влияющих на кратковременную память в тестах объектного и социального распознавания (Bonito-Oliva et al., 2014; Ztaou et al., 2016, 2018). Эмоциональный дефицит также измеряется в приподнятом поперечном лабиринте у частично поврежденных мышей. Фотоингибирование CIN трансгенных мышей, экспрессирующих eNpHR в холинергических нейронах с аналогичными частичными 6-OHDA поражениями, облегчало социальное распознавание и когнитивные дефициты и снижало уровень тревожности, но не влияло на поведение животных без повреждений.Эти результаты позволяют предположить, что даже при умеренном истощении DA в полосатом теле реактивность CIN может быть причиной когнитивных и эмоциональных симптомов, измеренных у мышей с повреждениями. Таким образом, снижение их активности в полосатом теле может оказаться альтернативной терапевтической целью для уменьшения немоторных симптомов на ранних стадиях заболевания в дополнение к облегчению двигательных нарушений на поздней стадии БП (Ztaou et al., 2018; Ztaou and Amalric , 2019).

Чтобы расшифровать механизмы действия ACh на постсинаптические mAChR M1 и M4 в полосатом теле, были проведены дополнительные эксперименты по фармакологическому блокированию этих рецепторов у нормальных и мутантных мышей, у которых отсутствуют рецепторы M4, в частности, в нейронах прямого пути MSN-D1 (мыши с нокаутом M4-D1).Блокирование mAChR M1 или M4 в дорсальном полосатом теле с помощью телензепина и тропикамида (антагонисты mAChR M1 и M4 соответственно) воспроизводило положительный эффект оптогенетического воздействия на CIN на двигательные симптомы. Интересно, что тропикамид не оказывал эффекта на мышей с нокаутом M4-D1. Постсинаптические рецепторы M4, экспрессируемые на пути прямого вывода MSNs, могут, таким образом, предпочтительно участвовать в действии тропикамида (Ztaou et al., 2016). Таким образом, возникновение моторных и немоторных симптомов при БП может включать холинергическую активацию мускариновых рецепторов М1 и М4 полосатого тела.

Таким образом, оптогенетическое ингибирование полосатых CIN снижает двигательные и немоторные дефициты на моделях грызунов на ранних и поздних стадиях болезни Паркинсона. Таким образом, оптогенетическая модуляция полосатого тела CIN может предоставить новые инструменты для лечения как моторных, так и когнитивных симптомов у пациентов с паркинсонизмом.

Дофаминергическая и холинергическая модуляция импульсного контроля

Tommy Pattij описал свои усилия по выяснению роли функции DA и ACh в импульсном контроле, отметив, что нарушения импульсного контроля являются важными особенностями психических расстройств, таких как синдром дефицита внимания / гиперактивности и расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ (Moeller et al., 2001). В частности, он сосредоточился на контроле тормозной реакции как на одном из поведенческих и когнитивных феноменов импульсного контроля (Bari and Robbins, 2013). В связи с этим мини-обзором важно отметить, что нарушения контроля над импульсами могут также развиваться как немоторные симптомы при БП и, в частности, могут возникать в результате заместительной терапии дофамином (Seppi et al., 2019). Эти расстройства контроля над импульсами могут развиваться примерно у одного из пяти пациентов с БП, получающих дофаминовую заместительную терапию, и могут проявляться, например, в навязчивых покупках, гиперсексуальном поведении и патологической склонности к азартным играм (Weintraub and Claassen, 2017).

Существует обширная доклиническая литература по дофаминовой модуляции импульсного контроля, которая началась несколько десятилетий назад с наблюдения, которое бросает вызов психостимулирующему амфетамину, нарушающему контроль ингибирующей реакции (Cole and Robbins, 1987). С тех пор многие другие исследования дополнительно развили эту и более ранние работы Паттиджа и его коллег, продемонстрировавшие критическое участие DA и, более конкретно, дофаминовых D1-подобных и дофаминовых D2-подобных рецепторов в контроле ингибирующего ответа (Van Gaalen et al., 2006). Последующие функциональные нейроанатомические подходы, включая внутричерепную микроинфузию дофаминовых лигандов и сложные исследования микропозитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) на грызунах с лигандами дофамина D2 / D3, определили вентральное полосатое тело как главную область мозга, где дофамин D1-подобный и дофамин-D2-подобный. рецепторы модулируют импульсный контроль (например, Dalley et al., 2007; Pattij et al., 2007; Pezze et al., 2009; Besson et al., 2010; Caprioli et al., 2013; Jupp et al., 2013; Pattij и Vanderschuren, 2020).Важно отметить, что доклинические данные совпадают с клиническими наблюдениями. Недавняя работа с ПЭТ показала, что импульсивность человека коррелирует с повышенным высвобождением DA, вызванным амфетамином, в вентральном полосатом теле и более низкой доступностью дофаминовых рецепторов D2 / D3 в среднем мозге (Buckholtz et al., 2010) и, более того, с более низкой доступностью переносчиков дофамина в брюшное полосатое тело (Smith et al., 2019). Таким образом, коллективные доклинические и клинические данные выявили механизм действия дофаминового D2-подобного рецептора полосатого тела, подчиняющий импульсный контроль.

Что касается холинергической модуляции импульсивности, фармакологических проблем с контролем ингибирующего ответа на нарушение никотина (Hahn et al., 2002; Kolokotroni et al., 2011; Wiskerke et al., 2012), эффект, который, по-видимому, зависит от активации рецептора DA. (Van Gaalen et al., 2006). Таким образом, функциональное взаимодействие между системой нейротрансмиттеров ACh и DA объясняет влияние никотина на контроль импульсов. Таким образом, хорошо известно, что активация соматодендритных никотиновых рецепторов на нейронах DA в вентральной тегментальной области вызывает высвобождение DA в вентральном полосатом теле, что объясняет это функциональное взаимодействие (например,г., Imperato et al., 1986; Барик и Воннакотт, 2009). Интересно, что, хотя и отличается от острого фармакологического воздействия никотина на мозг, субхроническое воздействие никотина у подростков, но не у взрослых, привело к длительным нарушениям контроля тормозной реакции, а также к нарушениям внимания у крыс (Counotte et al., 2009, 2011) . Поразительно, что эти подростковые эффекты никотина на импульсный контроль сопровождались повышенным электрически вызванным высвобождением DA из префронтальной коры, а не вентрального полосатого тела (Counotte et al., 2009). Дальнейшая работа определила терминалы глутаматергических синапсов в медиальной префронтальной коре головного мозга как локус мозга, где подростковый никотин мог влиять на контроль над импульсами и внимание (Counotte et al., 2011). Недавние оптогенетические подходы предоставили дальнейшее понимание роли холинергических нейронов базального переднего мозга и префронтальных кортикальных CIN в контроле ингибирующего ответа и внимании. Для этого ингибирующий опсин архаэродопсин экспрессировался в ChAt-экспрессирующих интернейронах либо в медиальной префронтальной коре, либо в холинергических нейронах базального переднего мозга у трансгенных крыс, экспрессирующих Cre-рекомбиназу под промотором ChAt.Таким образом, этот подход на крысах дополняет эксперименты на мышиной PD-модели, проведенные Амальриком и его коллегами, описанными выше (Maurice et al., 2015; Ztaou et al., 2016). Оптическое ингибирование базальных холинергических проекций переднего мозга на mPFC, а также CIN в префронтальной коре снижает функцию внимания, хотя и в разных временных масштабах (Obermayer et al., 2019). В том же исследовании на контроль ингибирующего ответа не влияло ингибирование активности любого из этих двух типов нейронов, содержащих ChAT.Взятые вместе, эти результаты подчеркивают взаимодействие между дофаминергической и холинергической системами нейротрансмиттеров в модулировании импульсного контроля, либо путем активации никотиновых ACh рецепторов на нейронах DA, либо на окончаниях глутаматергических синапсов.

Инкапсулированная клеточная терапия: воздействие на дофаминергические и холинергические структурные изменения с помощью нейротрофических факторов как новая стратегия в патофизиологии нейродегенеративных заболеваний

Джованна Паолоне использовала технологию инкапсулированных клеток, которая после имплантации в мозг обеспечивает целевой, непрерывный, de novo синтезированный источник белков, который может быть распределен непосредственно в желаемую область мозга (Lindvall and Wahlberg, 2008; Emerich и другие., 2019; Паолоне и др., 2019). Эти исследования были основаны на использовании человеческих клеток ARPE-19, которые были генетически модифицированы для производства трофических молекул, включая нейротрофический фактор линии глиальных клеток (GDNF), нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и фактор роста нервов (NGF). . Перед имплантацией клетки были «инкапсулированы» в полупроницаемые иммуноизолирующие мембраны из полых волокон, чтобы облегчить их имплантацию, сделать возможным их извлечение для подтверждения функции и минимизировать иммунологическое отторжение.Первоначальные исследования оценивали потенциал GDNF в доклинических моделях эпилепсии. GDNF является особенно интересным кандидатом для эпилепсии, поскольку он физиологически обнаруживается в височной доле, активируется в ответ на судорожную активность, а местная доставка может уменьшить судороги в моделях на животных (Kanter-Schlifke et al., 2007). Обширные исследований in vivo были проведены на экспериментальной модели эпилепсии на пилокарпиновых крысах. Животные с установленными припадками получили двусторонние имплантаты устройств, секретирующих GDNF, в гиппокамп и были протестированы с помощью серии неврологических тестов в течение нескольких месяцев.Всего результатов:

(1) Контролируемая, стабильная и длительная (не менее 6 месяцев) доставка GDNF в гиппокамп хорошо переносимым образом.

(2) GDNF значительно уменьшил (> 90%) приступы, вызванные пилокарпином, а также нормализовал изменения тревожности и когнитивных функций в течение нескольких месяцев. Помимо уменьшения поведенческих припадков, также было обнаружено, что GDNF значительно снижает припадки, измеренные с помощью ЭЭГ.

(3) Преимущества GDNF были как симптоматическими, так и модифицирующими заболевание, поскольку снижение припадков сохранялось даже после извлечения устройств.

(4) Функциональные преимущества были связаны с защитой гиппокампа от патологических изменений анатомии мозга, которые сопровождают эпилепсию, включая атрофию гиппокампа, клеточную дегенерацию, потерю парвальбумин-положительных интернейронов и аномальный нейрогенез. Защита нейронов была связана с активацией рецептора GDNF (Paolone et al., 2019).

Универсальность этой системы была подтверждена, когда аналогичные преимущества наблюдались при доставке BDNF в височную долю крыс, получавших пилокарпин.В этих исследованиях частота спонтанных припадков была снижена более чем на 80%, когнитивные способности улучшились, а неврологические преимущества BDNF были связаны с уменьшением количества дегенерирующих клеток и нормализацией объема гиппокампа и нейрогенеза (Falcicchia et al., 2018) .

Доктор Паолоне далее описал исследования, в которых GDNF использовался в качестве потенциального средства лечения болезни Паркинсона. Хотя GDNF имеет относительно долгую и многообещающую доклиническую историю как мощный нейропротекторный агент на моделях БП (Choi-Lundberg et al., 1997; Кордовер и др., 2000; Киркеби и Баркер, 2019; Whone et al., 2019) его клиническую применимость было трудно проверить. Чтобы быть эффективным, GDNF необходимо доставлять выборочно, длительно и стабильно, при этом покрывая нигростриатальную систему. Имплантаты инкапсулированных клеток GDNF за неделю до интрастриатальных инъекций 6-OHDA крысам защищали нейроны DA в черной субстанции, сохраняли волокна DA в полосатом теле и защищали от снижения двигательной активности. Для количественной оценки поведенческой степени поражения, а также преимуществ имплантатов GDNF, поведение крыс оценивали до имплантации устройства, до поражения 6-OHDA и снова через две и четыре недели после поражения с использованием цилиндра, теста размещения и шага.Когда клеточная доставка GDNF произошла через четыре недели после 6-OHDA поражений (т.е. нейровосстановительная модель), улучшение использования передних конечностей наблюдалось уже через четыре недели после лечения GDNF и продолжало расти в течение более одного года (62 недели). . Точно так же впечатляющее распределение GDNF и положительные эффекты на функцию DA наблюдались, когда более крупные устройства клинического размера были имплантированы на три месяца в скорлупу мини-свиней. Имплантация двух устройств, разделенных на 5 мм, привела к распределению GDNF по скорлупе и хвостатому телу, что значительно усиливало экспрессию окрашивания тирозингидроксилазы в областях, покрытых диффузией GDNF (Wahlberg et al., 2020).

Хотя механизмы до конца не изучены, правильная функция холинергических нейронов, расположенных в базальном переднем мозге, зависит от снабжения NGF ретроградно транспортируемым из коры и гиппокампа (Salehi et al., 2004). Нейроны в ядре медиальной перегородки, ядре диагональной полосы Брока, базальном ядре Мейнерта и innominata субстанции, включая их кортикальные и гиппокампальные проекции, сильно утрачиваются при БА, что способствует дефициту памяти и внимания.У крыс клетки NGF выживают в течение длительного времени (1 год) и защищают холинергические клетки у поврежденных и старых животных (Winn et al., 1994). Точно так же у нечеловеческих приматов NGF защищает перегородочные нейроны поврежденных и старых обезьян (Emerich et al., 1994; Kordower et al., 1994, 1996). Безопасность и переносимость этой технологии, а также биологические эффекты также изучались у пациентов с БА от легкой до умеренной степени тяжести для доставки NGF непосредственно в базальный передний мозг для восстановления холинергической функции (Wahlberg et al., 2012; Феррейра и др., 2015; Карами и др., 2015).

У крыс выполнение задачи на устойчивое внимание (SAT) вызывает связанное с производительностью увеличение корковой холинергической нейротрансмиссии в зависимости от целостности холинергических входов в префронтальную или заднюю теменную кору. Кроме того, способность к вниманию усиливается за счет стимуляции мезолимбической схемы, в частности оболочки прилежащего ядра (NAc), посредством активации базальных кортикоперальных выступов переднего мозга (St Peters et al., 2011; Паолоне и др., 2012, 2013).

Учитывая, что эти результаты подтверждают потенциальное использование инкапсулированных клеток, секретирующих трофический фактор, при таких заболеваниях человека, как БП, БА и эпилепсия, будущие исследования могут быть сосредоточены на одновременном применении нескольких факторов для более полного лечения мозаицизма патологии, который возникает при мультисистемных заболеваниях. такие как неврологические заболевания.

Взаимодействие холинергической иннервации и хронического стресса в невропатологии БА

Исследование БП предоставило модель для поиска избирательной уязвимости нейронов в головном мозге с БА, которая первоначально была сосредоточена на холинергических нейронах.В 1970-х годах были получены первые доказательства избирательного снижения активности ацетилхолинового синтетического фермента холинацетилтрансферазы (ChAT), а также ацетилхолинэстеразы (AChE) в области мозга гиппокампа, области, которая, как известно, участвует в функциях памяти, а также в коре головного мозга и миндалевидном теле (Davies and Maloney, 1976), тогда как другие исследования описали взаимосвязь между ChAT-активностью и умственными способностями у слабоумных субъектов (Perry et al., 1978). Сегодня широко распространено мнение, что корковая холинергическая денервация в головном мозге с БА представляет собой одно из самых ранних и наиболее серьезных изменений медиатора, в то время как препараты, стимулирующие холинергическую систему (например,g., путем ингибирования AChE) широко используются для пациентов с БА легкой / средней степени тяжести. В целом, холинергическая гипотеза связана с этиологией БА и основана на дегенерации холинергических нейронов базального переднего мозга, что может вызвать дефицит памяти. Интересно, что холинергическая система также участвует в реакции на стресс и в регуляции связанной со стрессом оси гипоталам-гипофиз-надпочечники (HPA) (Saswati et al., 2015), в то время как предполагается, что потеря холинергического входа в гиппокамп вызывает AD. уязвимость гиппокампа, усугубляющая дефицит памяти, вызванный стрессом (Craig et al., 2011). Таким образом, работа, описанная доктором Иоаннисом Сотиропулосом на встрече EBPS 2019, сосредоточена на недавних доказательствах взаимосвязи хронического стресса и БА с новыми нейродегенеративными механизмами в гиппокампе с особым вниманием к белку тау, который, по-видимому, является соединяющим белком между хроническим стрессом. и патологии головного мозга БА. Например, воздействие хронического стресса или высоких уровней основных гормонов стресса, включая глюкокортикоиды (ГК), увеличивает уровни аберрантно гиперфосфорилированного тау-белка вместе с атрофией нейронов, синаптической дисфункцией, снижением нейрогенеза и дефицитом памяти (Sotiropoulos et al., 2011; Lopes et al., 2016; Диоли и др., 2017; Педраццоли и др., 2019). Важно отметить, что гиперфосфорилирование происходит на определенных эпитопах тау-белка, которые сильно вовлечены в дисфункцию цитоскелета и синаптическую потерю (например, pSer262) (Callahan et al., 2002) и атрофию гиппокампа (например, pThr231) (Hampel et al., 2005) при AD. пациенты. Связанный с синаптическим нарушением и потерей, хронический стресс вызывает пропуск гиперфосфорилированного тау-белка в синапсы, которые впоследствии становятся дисфункциональными (Lopes et al., 2016; Pinheiro et al., 2016). Пропадание тау-белка в синапсы теперь признано ранним событием в AD, предшествующим проявлению обнаруживаемых нейродегенеративных процессов, связанных с эксайтотоксической передачей сигналов синапсов и их нарушением (Ittner et al., 2010). Любопытно, что делеция тау-белка предотвращает вышеупомянутую передачу сигналов, вызванную стрессом, а также нейроструктурные и поведенческие дефициты (Lopes et al., 2016), что позволяет предположить, что тау-белок является «последним исполнителем» нейротоксичности, вызванной стрессом / GC, аналогично известной роли тау-белка. как медиатор нейротоксичности, вызванной Aβ, при БА (Ittner et al., 2010).

In vitro и in vivo Исследования предполагают, что стресс и GC уменьшают деградацию тау-белка в гиппокампе, тем самым увеличивая его накопление (Sotiropoulos et al., 2008) через нарушение регуляции молекулярных шаперонов (ответственных за протеостаз тау-белка) ( Сотиропулос и др., 2015). Более поздние усилия были сосредоточены на влиянии хронического стресса и высоких показателей GC на два основных механизма деградации тау-белка, эндолизосомный путь (Vaz-Silva et al., 2018) и аутофагии (Silva et al., 2018). Эндолизосомный путь вовлечен в нейродегенеративные заболевания, такие как БА и БП, при которых накопление тау-белка является патологической особенностью (Kett and Dauer, 2016; Small et al., 2017). Текущая работа Сотиропулоса и его коллег определила тау-белок в качестве субстрата пути эндолизосомной деградации (Vaz-Silva et al., 2018), при этом продемонстрировав, что in vitro или in vivo воздействие высоких уровней GC блокирует этот путь, что сопровождается накоплением тау.Кроме того, они показали, что участие малой GTPase, Rab35 и эндосомных сортировочных комплексов, необходимых для транспортного механизма (ESCRT), который доставляет тау-белок в лизосомы через ранние эндосомы и мультивезикулярные тельца (MVB). Важно отметить, что высокие уровни GC подавляют транскрипцию Rab35 , что приводит к накоплению тау-белка из-за его нарушенной деградации, в то время как избыточная экспрессия Rab35 обращает вспять индуцированное GC накопление тау-белка и связанную с этим атрофию нейронов в гиппокампе (Vaz-Silva et al., 2018). Основываясь на предполагаемом сигнальном взаимодействии между холинергическими и GC рецепторами, будущие исследования должны отслеживать, участвует ли холинергическая сигнализация в этом действии GC на пути эндолизосомной деградации.

Хотя его способность расщеплять долгоживущие и неправильно свернутые белки, такие как тау-белок, аутофагия и ее прерывание причинно связаны с накоплением агрегатов белка тау в головном мозге при БА. Недавние исследования, представленные доктором Сотиропулосом на заседании EBPS, впервые продемонстрировали, что как хронический стресс, так и высокие уровни GC ингибируют аутофагический процесс через активацию передачи сигналов mTOR, обеспечивая еще один механизм, посредством которого эти условия способствуют накоплению и агрегации Тау и последующая нейродегенерация (Silva et al., 2018). Эти результаты согласуются с предыдущими сообщениями о том, что хронический стресс стимулирует активность mTOR (Polman et al., 2012), событие, связанное с повышенным общим уровнем тау-белка в мозге субъектов с БА (Pei and Hugon, 2008). Кроме того, показано, что ингибирование передачи сигналов mTOR улучшает патологию тау-белка (Jiang et al., 2014), в то время как наши исследования показывают, что ингибирование mTOR блокирует накопление и агрегацию тау-белка, управляемое GC (Silva et al., 2018). Интересно, что аутофагия связана с деградацией стрессовых гранул (SG), которые представляют собой консервативные цитоплазматические агрегаты рибонуклеопротеидных комплексов (RNP), участвующих в регуляции трансляции, хранения и распада РНК (Wolozin and Ivanov, 2019).Хотя образование SG считается защитным механизмом против клеточного стресса (например, окислительного стресса), длительная индукция SG может стать патологической и нейротоксичной. Например, при нейродегенерации БА SG способствуют накоплению агрегатов тау-белка в порочном круге, в котором тау-белок стимулирует образование SG, при этом РНК-связывающий белок TIA1 играет ведущую роль в неправильной укладке и агрегации тау-белка (Wolozin and Ivanov, 2019). Доктор Сотиропулос показал, что хронический стресс и высокие уровни GC увеличивают уровни белков различных маркеров RBP и SG в растворимых и нерастворимых фракциях как на клеточных, так и на животных моделях патологии тау-белка.В частности, хронический стресс увеличивал цитоплазматические (растворимые и нерастворимые) уровни нескольких RBP и SG-ассоциированных маркеров (например, TIA-1, PABP, G3BP, FUS, DDX5), что способствовало образованию нерастворимых включений тау-белка и накоплению тау-белка (Small et al. др., 2017). Как отмечалось выше, TIA-1 играет важную роль в агрегации тау-белка (Vanderweyde et al., 2016; Apicco et al., 2018). В стрессовых условиях TIA-1 транспортируется из ядра в цитоспазм, где он непосредственно взаимодействует с Tau (и другими RBP), чтобы стимулировать его агрегацию и накопление (Pei and Hugon, 2008).Несортировка и накопление тау-белка в дендритном компартменте, например, при патологии БА, также запускается хроническим стрессом / воздействием ГК (Lopes et al., 2016; Pinheiro et al., 2016). Таким образом, вышеприведенные данные подчеркивают важную роль хронического стресса и передачи сигналов GC в нейродегенерации гиппокампа в головном мозге с БА, добавляя к предполагаемой сложности между различными факторами / параметрами, которые вносят вклад в ускорение патологии головного мозга при БА.

Заключительные замечания

Этот мини-обзор кратко описывает последние достижения в поведенческой и клеточной нейробиологии как часть итогов симпозиума и указывает на то, что нейродегенеративные заболевания, такие как БП и БА, имеют сложные, мультисистемные изменения в нейронных цепях, которые лежат в основе характерных нейроповеденческих изменений этого заболевания.Наше понимание молекулярной, нейрохимической, интранейрональной и схемной патологии, лежащей в основе этих заболеваний, значительно продвинулось с развитием аналитических методов и конвергенциями в дисциплинах, включая разработку моделей, молекулярную биологию, инженерию и фармакологию. В этом мини-обзоре подчеркивается важность постоянного совершенствования поведенческой фармакологии, где понимание функциональных последствий проявления болезни приведет к более быстрому развитию медицины.В частности, представленные оптогенетические данные трансгенных мышей и крыс, экспрессирующих Cre-рекомбиназу под промотором ChAt, указывают на (1) взаимодействие между CIN и дофаминергической системой в полосатом теле в моторном и немоторном поведении в моделях 6-OHDA-PD на мышах. , а также (2) новое понимание холинергической модуляции внимания в префронтальной коре путем прямого сравнения холинергических входов базального переднего мозга и CIN в этой когнитивной функции. Новые методы внутричерепной доставки лекарств выявили нейропротекторные эффекты GDNF и NGF на дегенерацию дофамина и ахетилхолина.

Новые и мощные инструменты регуляции холинергической и дофаминергической иннервации могут предложить новые и убедительные доказательства их индивидуального вклада в нейрональную патологию и нарушения поведения в различных областях мозга и контурах нейродегенеративного мозга на разных стадиях заболевания.

Авторские взносы

MA, TP, IS, DE и GP. MA, TP, IS, JS, NS, SZ, DE и GP были вовлечены в концептуализацию исследований.Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Работа поддержана грантом Университета Вероны на фундаментальные исследования, присужденным GP (идентификатор гранта: RiBa 2019). Финансирование магистерской работы было предоставлено CNRS, Университетом Экс-Марсель, Министерством образования и исследований Франции, Французской ассоциацией Паркинсона, Национальным исследовательским агентством (ANR-2010-1416), Программой исследований и инноваций Европейского Союза Horizon 2020 в соответствии с соглашением о гранте No. 767092 и проектом A ^∗ MIDEX (ANR-11-IDEX-0001-02).

Конфликт интересов

LW — генеральный директор Gloriana Therapeutics, Inc., коммерческой биотехнологической компании, которая разрабатывает технологию инкапсулированных клеток для лечения заболеваний ЦНС.

Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Арсланд Д. (2016). Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви. Parkinsonism Relat. Disord. 22 (Дополнение 1) S144 – S148.

Google Scholar

Аосаки Т., Миура М., Судзуки Т., Нисимура К. и Масуда М. (2010). Гипотеза баланса ацетилхолин-дофамина в полосатом теле: обновление. Гериатр. Геронтол. 10 (Дополнение 1) S148 – S157.

Google Scholar

Апикко, Д. Дж., Эш, П. Е. А., Мазюк, Б., ЛеБланг, К., Медалла, М., Аль-Абдуллатиф, А., и др. (2018). Снижение уровня связывающего РНК белка TIA1 защищает от тау-опосредованной нейродегенерации in vivo. Нат. Neurosci. 21, 72–80. DOI: 10.1038 / s41593-017-0022-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бари А. и Роббинс Т. В. (2013). Торможение и импульсивность: поведенческие и нейронные основы контроля реакции. Прог. Neurobiol. 108, 44–79. DOI: 10.1016 / j.pneurobio.2013.06.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Барик Дж. И Воннакотт С. (2009). Молекулярные и клеточные механизмы действия никотина в ЦНС. Handb. Exp. Pharmacol. 192, 173–207. DOI: 10.1007 / 978-3-540-69248-5_7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бессон М., Белин Д., Макнамара Р., Теобальд Д. Э., Кастель А., Беккет В. Л. и др. (2010). Диссоциативный контроль импульсивности у крыс с помощью рецепторов дофамина d2 / 3 в подобластях ядра и оболочки прилежащего ядра. Нейропсихофармакология 35, 560–569. DOI: 10.1038 / npp.2009.162

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бонен, Н.И., Канель П. и Мюллер М. Л. Т. М. (2018). Молекулярная визуализация холинергической системы при болезни Паркинсона. Int. Rev. Neurobiol. 141, 211–250. DOI: 10.1016 / bs.irn.2018.07.027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бонито-Олива, А., Мазини, Д., Фисоне, Г. (2014). Мышиная модель немоторных симптомов болезни Паркинсона: акцент на фармакологические вмешательства, направленные на аффективные дисфункции. Фронт. Behav. Neurosci. 8: 290.DOI: 10.3389 / fnbeh.2014.00290

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бонси, П., Куомо, Д., Мартелла, Г., Мадео, Г., Скиринци, Т., Пуглиси, Ф. и др. (2011). Центральная роль холинергической передачи полосатого тела в функции базальных ганглиев. Фронт. Нейроанат. 5: 6. DOI: 10.3389 / fnana.2011.00006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бакгольц, Дж. У., Тредуэй, М. Т., Коуэн, Р. Л., Вудворд, Н. Д., Ли, Р., Ансари, М. С. и др. (2010). Различия дофаминергической сети в импульсивности человека. Наука 329: 532. DOI: 10.1126 / science.1185778

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Калабрези П., Пиккони Б., Парнетти Л. и Ди Филиппо М. (2006). Конвергентная модель когнитивных дисфункций при болезни Паркинсона: критический синаптический баланс дофамин-ацетилхолин. Lancet Neurol. 5, 974–983. DOI: 10.1016 / s1474-4422 (06) 70600-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каллахан, Л.М., Ваулес, В. А., и Коулман, П. Д. (2002). Прогрессивное снижение сообщения синаптофизина в отдельных нейронах при болезни Альцгеймера. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 61, 384–395. DOI: 10.1093 / jnen / 61.5.384

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Caprioli, D., Hong, Y. T., Sawiak, S.J., Ferrari, V., Williamson, D.J., Jupp, B., et al. (2013). Зависимые от исходного уровня эффекты предварительного воздействия кокаина на импульсивность и доступность рецепторов D2 / 3 в полосатом теле крыс: возможное значение для синдрома дефицита внимания и гиперактивности. Нейропсихофармакология 38, 1460–1471. DOI: 10.1038 / npp.2013.44

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чаудхури, К. Р., Хили, Д. Г., и Шапира, А. Х. В. (2006). Немоторные симптомы болезни Паркинсона: диагностика и лечение. Lancet Neurol. 5, 235–245.

Google Scholar

Choi-Lundberg, D. L., Lin, Q., Chang, Y. N., Chiang, Y. L., Hay, C. M., Mohajeri, H., et al. (1997). Дофаминергические нейроны защищены от дегенерации с помощью генной терапии GDNF. Наука 275, 838–841. DOI: 10.1126 / science.275.5301.838

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Коул, Б. Дж., И Роббинс, Т. У. (1987). Амфетамин ухудшает различительную способность крыс с поражением дорсальных норадренергических пучков при выполнении задачи на время последовательной реакции из 5 вариантов: новые доказательства центральных дофаминергических-норадренергических взаимодействий. Психофармакология (Berl.) 91, 458–466. DOI: 10.1007 / bf00216011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Counotte, D.С., Горюнова, Н. А., Ли, К. В., Лоос, М., ван дер Шорс, Р. К., Шеттерс, Д. и др. (2011). Длительные синаптические изменения лежат в основе дефицита внимания, вызванного воздействием никотина в подростковом возрасте. Нат. Neurosci. 14, 417–419. DOI: 10.1038 / nn.2770

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кунотт, Д. С., Спайкер, С., Ван де Бургвал, Л. Х., Хогенбум, Ф., Шоффельмер, А. Н., Де Фрис, Т. Дж. И др. (2009). Длительный когнитивный дефицит крыс в результате воздействия никотина в подростковом возрасте. Нейропсихофармакология 34, 299–306. DOI: 10.1038 / npp.2008.96

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Крейг, Л. А., Хонг, Н. С., и Макдональд, Р. Дж. (2011). Возвращаясь к холинергической гипотезе развития болезни Альцгеймера. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 1397–1409. DOI: 10.1016 / j.neubiorev.2011.03.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Далли, Дж. У., Фрайер, Т. Д., Бричард, Л., Робинсон, Э. С., Теобальд, Д. Э., Ляэне, К. и др. (2007). Рецепторы D2 / 3 Nucleus accumbens предсказывают импульсивность и усиление кокаина. Наука 315, 1267–1270. DOI: 10.1126 / science.1137073

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дэвис П. и Мэлони А. Дж. (1976). Избирательная потеря центральных холинергических нейронов при болезни Альцгеймера. Ланцет 2: 1403. DOI: 10.1016 / s0140-6736 (76)-x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Диоли, К., Патрисио, П., Триндади, Р., Пинто, Л. Г., Сильва, Дж. М., Мораис, М. и др. (2017). Тау-зависимое подавление нейрогенеза взрослых в гиппокампе, подвергающемся стрессу. Мол. Психиатрия 22, 1110–1118. DOI: 10.1038 / mp.2017.103

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Emerich, D. F., Kordower, J. H., Chu, Y., Thanos, C., Bintz, B., Paolone, G., et al. (2019). Широко распространенная доставка gdnf в полосатое тело из инкапсулированных клеток предотвращает анатомические и функциональные последствия эксайтотоксичности. Neural Plast. 11: 6286197.

Google Scholar

Emerich, D.F., Winn, S.R., Harper, J., Hammang, J.P., Baetge, E.E., and Kordower, J.H. (1994). Имплантаты инкапсулированных в полимер клеток, секретирующих NGF человека, у нечеловеческих приматов: спасение и прорастание дегенерирующих холинергических базальных нейронов переднего мозга. J. Comp. Neurol. 349, 148–164. DOI: 10.1002 / cne.9034

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Falcicchia, C., Паолоне, Г., Эмерих, Д. Ф., Ловисари, Ф., Белл, В., Фрадет, Т. и др. (2018). Супрессивные и нейрозащитные эффекты инкапсулированных клеток, продуцирующих BDNF, в модели височной эпилепсии на крысах. Мол. Ther. Методы клин. Dev. 9, 211–224. DOI: 10.1016 / j.omtm.2018.03.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Феррейра Д., Вестман Э., Эйжолфсдоттир Х., Альмквист П., Линд Г., Линдерот Б. и др. (2015). Изменения мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера с имплантированными инкапсулированными клетками, высвобождающими фактор роста нервов. J. Alzheimers Dis. 43, 1059–1072. DOI: 10.3233 / jad-141068

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фино, Э., Гловински, Дж., И Венанс, Л. (2007). Влияние острого истощения дофамина на электрофизиологические свойства нейронов полосатого тела. Neurosc.i Res. 58, 305–316. DOI: 10.1016 / j.neures.2007.04.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хан Б., Шоаиб М. и Столерман И.П. (2002). Никотин-индуцированное усиление внимания в задаче с последовательной реакцией с пятью вариантами ответа: влияние требований задания. Психофармакология (Berl.) 162, 129–137. DOI: 10.1007 / s00213-002-1005-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хэмпель, Х., Бюргер, К., Прюсснер, Дж. К., Зинковски, Р., ДеБернардис, Дж., Керкман, Д., и др. (2005). Корреляция уровней в спинномозговой жидкости белка тау, фосфорилированного по треонину 231, со скоростью атрофии гиппокампа при болезни Альцгеймера. Arch. Neurol. 62: 770. DOI: 10.1001 / archneur.62.5.770

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Императо А., Мулас А. и Ди Кьяра Г. (1986). Никотин преимущественно стимулирует высвобождение дофамина в лимбической системе свободно движущихся крыс. евро. J. Pharmacol. 132, 337–338. DOI: 10.1016 / 0014-2999 (86)

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Иттнер, Л. М., Ке, Й. Д., Делеру, Ф., Би, М., Гладбах, А., van Eersel, J., et al. (2010). Дендритная функция тау-белка опосредует токсичность амилоида-β в моделях на мышах с болезнью Альцгеймера. Ячейка 142, 387–397. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.06.036

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jiang, T., Yu, J.-T., Zhu, X.-C., Zhang, Q.-Q., Cao, L., Wang, H.-F., et al. (2014). Темсиролимус ослабляет таупатию in vitro и in vivo, воздействуя на гиперфосфорилирование тау-белка и аутофагический клиренс. Нейрофармакология 85, 121–130.DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2014.05.032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джапп Б., Каприоли Д., Сайгал Н., Реверте И., Шреста С., Камминг П. и др. (2013). Дофаминергические и ГАМК-ергические маркеры импульсивности у крыс: данные об анатомической локализации в вентральном полосатом теле и префронтальной коре. евро. J. Neurosci. 37, 1519–1528. DOI: 10.1111 / ejn.12146

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кантер-Шлифке, И., Георгиевская Б., Кирик Д. и Кокая М. (2007). Подавление приступов с помощью генной терапии GDNF на животных моделях эпилепсии. Мол. Ther. 15, 1106–1113. DOI: 10.1038 / sj.mt.6300148

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Карами А., Эйжолфсдоттир Х., Виджаярагхаван С., Линд Г., Алмквист П., Кадир А. и др. (2015). Изменения холинергических биомаркеров в спинномозговой жидкости в ответ на клеточную терапию с помощью NGF у пациентов с болезнью Альцгеймера. Демент Альцгеймера. 11, 1316–1328. DOI: 10.1016 / j.jalz.2014.11.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кетт, Л. Р., Дауэр, В. Т. (2016). Эндолизосомальная дисфункция при болезни Паркинсона: недавние разработки и будущие проблемы: эндолизосомальная дисфункция при болезни Паркинсона. Mov. Disord. 31, 1433–1443. DOI: 10.1002 / mds.26797

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Колокотрони, К. З., Роджерс, Р. Дж., И Харрисон, А.А. (2011). Острый никотин увеличивает как импульсивный выбор, так и растормаживание поведения у крыс. Психофармакология (Berl.) 217, 455–473. DOI: 10.1007 / s00213-011-2296-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кордовер, Дж. Х., Чен, Э.-Й., Муфсон, Э. Дж., Винн, С. Р., и Эмерик, Д. Ф. (1996). Интрастриатальные имплантаты инкапсулированных в полимер клеток, генетически модифицированных для секреции человеческого NGF: трофические эффекты на холинергические и нехолинергические нейроны. Неврология 72, 63–77. DOI: 10.1016 / 0306-4522 (95) 00543-9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кордовер, Дж. Х., Эмборг, М. Э., Блох, Дж., Ма, С. Ю., Чу, Ю., Левенталь, Л. и др. (2000). Нейродегенерация предотвращается лентивирусной доставкой GDNF в моделях болезни Паркинсона на приматах. Наука 290, 767–773. DOI: 10.1126 / science.290.5492.767

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кордовер, Дж. Х., Winn, S. R., Liu, Y.-T., Mufson, E. J., Sladek, J. R. Jr., Baetge, E. E., et al. (1994). Базальный передний мозг пожилой обезьяны: спасение и прорастание аксотомизированных базальных нейронов переднего мозга после трансплантации инкапсулированных клеток, секретирующих фактор роста нервов человека. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 91, 10898–10902. DOI: 10.1073 / pnas.91.23.10898

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кучински А., Паолоне Г., Брэдшоу М., Альбин Р. Л. и Сартер М. (2013).Внимание, контроль движений и склонность к падению: анализ мультисистемной модели болезни Паркинсона с использованием новой системы поведенческих тестов для оценки нарушений когнитивного контроля походки, равновесия и сложных движений у крыс. J. Neurosci. 33, 16522–16539.

Google Scholar

Лестер Д. Б., Роджерс Т. Д. и Блаха К. Д. (2010). Взаимодействие ацетилхолин-дофамин в патофизиологии и лечении нарушений ЦНС. CNS Neurosci. Ther. 16, 137–162. DOI: 10.1111 / j.1755-5949.2010.00142

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Линдвалл О. и Уолберг Л. У. (2008). Инкапсулированная клеточная биодоставка GDNF: новая клиническая стратегия нейропротекции при болезни Паркинсона? Exp. Neurol. 209, 82–88. DOI: 10.1016 / j.expneurol.2007.08.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лопес, С., Ваз-Сильва, Дж., Пинто, В., Далла, К., Кокрас, Н., Беденк, Б., и другие. (2016). Белок тау необходим при патологии мозга, вызванной стрессом. Proc. Natl. Акад. Sci. США 113, E3755 – E3763.

Google Scholar

Морис, Н., Либерж, М., Жауэн, Ф., Зтау, С., Ханини, М., Камон, Дж. И др. (2015). Стриатальные холинергические интернейроны контролируют двигательное поведение и функцию базальных ганглиев при экспериментальном паркинсонизме. Cell Rep. 13, 657–666. DOI: 10.1016 / j.celrep.2015.09.034

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мёллер, Ф.Дж., Барратт, Э. С., Догерти, Д. М., Шмитц, Дж. М., и Суонн, А. С. (2001). Психиатрические аспекты импульсивности. г. J. Psychiatry 158, 1783–1793. DOI: 10.1176 / appi.ajp.158.11.1783

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Обермайер, Дж., Лучикки, А., Хейстек, Т. С., де Клоет, С. Ф., Терра, Х., Бруинсма, Б. и др. (2019). Префронтальные кортикальные интернейроны ChAT-VIP обеспечивают локальное возбуждение за счет холинергической синаптической передачи и контролируют внимание. Нат. Commun. 10: 5280.

Google Scholar

Обесо, Дж. А., Родригес-Ороз, М. К., Родригес, М., Лансьего, Дж. Л., Артиеда, Дж., Гонсало, Н. и др. (2000). Патофизиология базальных ганглиев при болезни Паркинсона. Trends Neurosci. 23, S8 – S19.

Google Scholar

Паолоне, Г. (2020). От кишечника к мозгу и обратно: терапевтические подходы к лечению сетевой дисфункции при болезни Паркинсона. Фронт. Neurol. 11: 557928. DOI: 10.3389 / fneur.2020.557928

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Паолоне Г., Ангелакос К. К., Мейер П. Дж., Робинсон Т. Э. и Сартер М. (2013). Холинергический контроль над вниманием у крыс, склонных приписывать значимость стимулов сигналам вознаграждения. J. Neurosci. 33, 8321–8335. DOI: 10.1523 / jneurosci.0709-13.2013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Паолоне, Г., Бругноли, А., Аркури, А., Меркателли, Д., и Морари, М. (2015). Элтопразин предотвращает дискинезию за счет снижения глутамата полосатого тела и активности нейронов прямого пути. Mov. Disord. 30, 1728–1738. DOI: 10.1002 / mds.26326

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Паолоне Г., Фалчиккиа К., Ловисари Ф., Кокайя М., Белл В., Фрадет Т. и др. (2019). Долгосрочная адресная доставка GDNF из инкапсулированных клеток является нейропротекторной и снижает судороги в пилокарпиновой модели эпилепсии. J. Neurosci. 39, 2144–2156. DOI: 10.1523 / jneurosci.0435-18.2018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Паолоне Г., Ли Т. М. и Сартер М. (2012). Пора обратить внимание: производительность внимания с указанием времени префронтальной холинергической активации, дневной активности и производительности. J. Neurosci. 32, 12115–12128. DOI: 10.1523 / jneurosci.2271-12.2012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Патти, Т., Янссен, М. К., Вандершурен, Л. Дж., Шоффельмер, А. Н., и ван Гален, М. М. (2007). Участие дофаминовых рецепторов D1 и D2 в ядре и оболочке прилежащего ядра в контроле ингибирующего ответа. Психофармакология (Berl.) 191, 587–598. DOI: 10.1007 / s00213-006-0533-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Патти, Т., и Вандершурен, Л. Дж. М. Дж. (2020). Нейрофармакология импульсивного поведения, обновление. Curr. Верхний.Behav. Neurosci. 47, 3–22. DOI: 10.1007 / 7854_2020_143

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Педраццоли, М., Лосурдо, М., Паолоне, Г., Авесани, А., Коко, С., и Баффелли, М. (2019). Глюкокортикоидные рецепторы модулируют пластичность дендритного шипа и активность микроглии в животной модели болезни Альцгеймера. Neurobiol. Дис. 132: 104568. DOI: 10.1016 / j.nbd.2019.104568

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Перри, Э.К., Томлинсон, Б. Э., Блессед, Г., Бергманн, К., Гибсон, П. Х. и Перри, Р. Х. (1978). Корреляция холинергических аномалий со старческими бляшками и оценками психических тестов при старческой деменции. Br. Med. J. 2, 1457–1459. DOI: 10.1136 / bmj.2.6150.1457

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пецце, М.А., Далли, Дж. У., и Роббинс, Т. У. (2009). Устранение дисфункции внимания у крыс с поражением медиальной префронтальной коры с помощью интра-прилежащего введения сульпирида, антагониста дофаминовых рецепторов D (2/3). Психофармакология (Berl.) 202, 307–313. DOI: 10.1007 / s00213-008-1384-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пиньейро, С., Сильва, Дж., Мота, К., Ваз-Сильва, Дж., Велозо, А., Пинто, В. и др. (2016). Неправильное расположение тау-белка при патологии гиппокампа, вызванной глюкокортикоидами. Мол. Neurobiol. 53, 4745–4753. DOI: 10.1007 / s12035-015-9356-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пизани А., Бернарди Г., Динг, Дж. Дж., И Сюрмайер, Д. Дж. (2007). Повторное появление холинергических интернейронов полосатого тела при двигательных нарушениях. Trends Neurosci. 30, 545–553. DOI: 10.1016 / j.tins.2007.07.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Поликастро, Г., Брунелли, М., Тинацци, М., Кьямулера, К., Эмерих, Д. Ф., и Паолоне, Г. (2020). Пластичность, вызванная цитокинами, нейротрофинами и двигательной реабилитацией, при болезни Паркинсона. Neural Plast. 2020: 8814028.

Google Scholar

Полман, Дж. А. Э., Хантер, Р. Г., Спекснидер, Н., ван ден Овер, Дж. М. Э., Коробко, О. Б., МакИвен, Б. С. и др. (2012). Глюкокортикоиды модулируют путь mTOR в гиппокампе: разные эффекты зависят от стресса в анамнезе. Эндокринология 153, 4317–4327. DOI: 10.1210 / en.2012-1255

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сасвати, П., Вон Гён, Дж., Дженнифер, Л. Б., и Чон-Су, Х. (2015).Взаимодействие холинергических нейронов базального отдела переднего мозга с глюкокортикоидной системой при регуляции стресса и когнитивных нарушениях. Фронт. Aging Neurosci. 7:43. DOI: 10.3389 / fnagi.2015.00043

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сеппи К., Рэй Чаудхури К., Коэльо М., Фокс С. Х., Каценшлагер Р., Перес Льорет С. и др. (2019). Обновленная информация о методах лечения немоторных симптомов болезни Паркинсона — обзор доказательной медицины. Mov.Disord. 34, 180–198. DOI: 10.1002 / mds.27602

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Силва, Дж. М., Родригес, С., Сампайо-Маркес, Б., Гомеш, П., Невес-Карвалью, А., Диоли, К., и др. (2018). Нарушение регуляции аутофагии и белков, связанных со стрессовыми гранулами, при стресс-управляемой тау-патологии. Cell Death Differ. 26, 1411–1427. DOI: 10.1038 / s41418-018-0217-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Малая, с.А., Симоэс-Спасов, С., Майе, Р., Петско, Г.А. (2017). Эндосомные пробки на дорогах представляют собой патогенный центр и терапевтическую мишень при болезни Альцгеймера. Trends Neurosci. 40, 592–602. DOI: 10.1016 / j.tins.2017.08.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Смит, К. Т., Сан-Хуан, М. Д., Данг, Л. К., Кац, Д. Т., Перкинс, С. Ф., Берджесс, Л. Л. и др. (2019). Доступность вентрального полосатого тела транспортера дофамина связана с более низкой двигательной импульсивностью у здоровых взрослых. Пер. Психиатрия 8: 269.

Google Scholar

Сотиропулос И., Катания К., Пинто Л. Г., Сильва Р., Поллерберг Г. Э., Такашима А. и др. (2011). Стресс действует кумулятивно, ускоряя тау-патологию, подобную болезни Альцгеймера, и когнитивные нарушения. J. Neurosci. 31, 7840–7847. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.0730-11.2011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сотиропулос, И., Катания, К., Ридеманн, Т., Фрай, Дж.П., Брин, К. С., Михаэлидис, Т. М. и др. (2008). Глюкокортикоиды запускают патобиохимию, подобную болезни Альцгеймера, в нейрональных клетках крыс, экспрессирующих человеческий тау-белок: глюкокортикоиды, человеческий тау-белок и болезнь Альцгеймера. J. Neurochem. 107, 385–397. DOI: 10.1111 / j.1471-4159.2008.05613.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сотиропулос И., Сильва Дж., Кимура Т., Родригес А. Дж., Коста П., Алмейда О. Ф. Х. и др. (2015). Уязвимость женского гиппокампа к стрессу окружающей среды, провоцирующему фактору патологии агрегации тау-белка. J. Alzheimers Dis. 43, 763–774. DOI: 10.3233 / jad-140693

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сент-Питерс, М., Деметра, Э., Люстиг, К., Бруно, Дж. П., и Сартер, М. (2011). Повышенный контроль внимания за счет стимуляции мезолимбико-кортикопетальных холинергических цепей. J. Neurosci. 31, 9760–9771. DOI: 10.1523 / jneurosci.1902-11.2011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Tozzi, A., de Iure, A., Багетта В., Тантучи М., Дуранте В., Кирога-Варела А. и др. (2016). Альфа-синуклеин вызывает ранние поведенческие изменения за счет холинергической синаптической дисфункции полосатого тела, взаимодействуя с субъединицей рецептора N-метил-D-аспартата GluN2D. Biol. Психиатрия 79, 402–414. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2015.08.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван Гален, М. М., Брюггеман, Р. Дж., Брониус, П. Ф., Шоффельмер, А. Н., и Вандершурен, Л.Дж. (2006). Поведенческое растормаживание требует активации дофаминовых рецепторов. Психофармакология (Berl.) 187, 73–85. DOI: 10.1007 / s00213-006-0396-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Vanderweyde, T., Apicco, D. J., Youmans-Kidder, K., Ash, P. E. A., Cook, C., Lummertz da Rocha, E., et al. (2016). Взаимодействие тау-белка с РНК-связывающим белком TIA1 регулирует патофизиологию и токсичность тау-белка. Cell Rep. 15, 1455–1466. DOI: 10.1016 / j.celrep.2016.04.045

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ваз-Сильва, Дж., Гомес, П., Джин, К., Чжу, М., Журавлева, В., Квинтремил, С., и др. (2018). Эндолизосомная деградация тау-белка и его роль в нарушении функции гиппокампа, вызванной глюкокортикоидами. EMBO J. 37: e99084. DOI: 10.15252 / embj.201899084

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wahlberg, L.U., Emerich, D.F., Kordower, J.H., Bell, W., Фраде, Т., и Паолоне, Г. (2020). Долгосрочная, стабильная, целенаправленная биодоступность и эффективность Gdnf из инкапсулированных клеток в головном мозге миниатюрной крысы и геттингена. Curr. Res. Pharm. 1, 19–29. DOI: 10.1016 / j.crphar.2020.04.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wahlberg, L.U., Lind, G., Almqvist, P.M., Kusk, P., Tornøe, J., Juliusson, B., et al. (2012). Адресная доставка фактора роста нервов посредством инкапсулированной биодоставки клеток при болезни Альцгеймера: технологическая платформа для восстановительной нейрохирургии. J. Neurosurg. 117, 340–347. DOI: 10.3171 / 2012.2.jns11714

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вайнтрауб Д., Клаассен Д. О. (2017). Контроль импульсов и связанные с ними расстройства при болезни Паркинсона. Int. Rev. Neurobiol. 133, 679–717.

Google Scholar

Whone, A., Luz, M., Boca, M., Woolley, M., Mooney, L., Dharia, S., et al. (2019). Рандомизированное испытание нейротрофического фактора, происходящего от интрапутаменальной линии глиальных клеток, при болезни Паркинсона. Мозг 142, 512–525.

Google Scholar

Винн, С. Р., Хамманг, Дж. П., Эмерих, Д. Ф., Ли, А., Палмитер, Р. Д., и Бетге, Э. Э. (1994). Инкапсулированные в полимеры клетки, генетически модифицированные для секреции фактора роста нервов человека, способствуют выживанию аксотомированных холинергических нейронов перегородки. Proc. Natl. Акад. Sci. 91, 23–28.

Google Scholar

Wiskerke, J., van Mourik, Y., Schetters, D., Schoffelmeer, A. N., and Pattij, T.(2012). О роли каннабиноидных CB1- и мю-опиоидных рецепторов в двигательной импульсивности. Фронт. Pharmacol. 3: 108. DOI: 10.3389 / fphar.2012.00108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ярнолл А., Рочестер Л. и Берн Д. Дж. (2011). Взаимодействие холинергической функции, внимания и падений при болезни Паркинсона. Mov. Disord. 26, 2496–2503. DOI: 10.1002 / mds.23932

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ztaou, S.и Амальрик М. (2019). Вклад холинергических интернейронов в патофизиологию полосатого тела при болезни Паркинсона. Neurochemistry Int. 126, 1–10. DOI: 10.1016 / j.neuint.2019.02.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ztaou, S., Lhost, J., Watabe, I., Torromino, G., and Amalric, M. (2018). Холинергические интернейроны полосатого тела регулируют когнитивную и аффективную дисфункцию у мышей с частичным истощением дофамина. евро. J. Neurosci. 134: 110.DOI: 10.1111 / ejn.14153

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ztaou, S., Maurice, N., Camon, J., Guiraudie-Capraz, G., Kerkerian-Le Goff, L., Beurrier, C., et al. (2016). Вовлечение холинергических интернейронов полосатого тела и мускариновых рецепторов M1 и m4 в двигательные симптомы болезни Паркинсона. J. Neurosci. 36, 9161–9172. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.0873-16.2016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

лучших обложек vaz x ray рядом со мной и бесплатная доставка

Эффективный инструмент для связи рентгеновских экспериментов с теорией ab initio — Phy__ Phy__ Документальное расследование о незаконной торговле скатами манты из Индийского океана в Китай — The Indian Express Завершился 17-летний спор Indian ExpressCAC | Бизнес — Jamaica Gleaner Jamaica GleanerQ Jones из Fountain-Fort Carson преодолевает шансы на получение награды Gold Helmet Award 2020 — The Denver Post The Denver Post2021 College World Series коэффициенты, прогнозы: эксперт раскрывает выбор для Vanderbilt vs.Штат Миссисипи, игра 2 — CBS Sports CBS SportsThunderRidge Гарретт Арнольд боролся с переломом ноги во время отталкивания титула Grizzlies в классе 5A — The Denver Post The Denver Post | АНБ — Dove Medical Press, Dove Medical Press, тренер Nike Дэниел Ваз о токсичном воздухе Делхиса, фитнес-приложениях и марафонах — Business Standard Business StandardYOU, I AI: Взгляд на то, как ИИ становится вездесущим в нашей жизни — Economic Times Economic TimesЛечение с переломами ребер — Verywell Health Verywell Health3021 Награды NAACP Image: полный список победителей — Entertainment Tonight Entertainment Tonight Обзор игрового монитора Asus ROG Swift PG32UQX — совершенство HDR — PCGamesN PCGamesNСамая уродливая рыба в Чесапикском заливе получила высокотехнологичный TLC — Williamsburg Yorktown Daily Williamsburg Yorktown DailyALBERT MOBILIO с Тони Леоне Rail — Brooklyn Rail Brooklyn RailBrazil создает четыре огромных охраняемых морских района — Mongaba__ Mongaba__Miss Supranational и Mister Supranational, которые пройдут в августе 2021 года — Femina Miss India Femina Miss India HE): многоцентровое обсервационное исследование — Блоги PLoS Блоги PLoSМореходный «луч надежды» — Deccan Chronicle Deccan Chronicle Содержание — 6 марта 2020 г., 367 (6482) | Science — Science Magazine Science Magazine Зависимое от размера окислительно-восстановительное поведение железа, наблюдаемое с помощью спектромикроскопии одиночных наночастиц in-situ на четко определенных модельных системах | Научные доклады — В Natur__ Natur__Mozambique так мало хирургов, что он обучает непрофессионалов делать операции — PRI PRIDallas city, руководители округов обсуждают открытие больницы в конференц-центре для предотвращения заражения COVID-19 — The Dallas Morning News The Dallas Morning News + Юристы, ученые, актеры, художники, писатели осуждают обвинения полиции в адрес Wire — The Wire Немецкий тюнер продает Lada Niva российского производства для местного рынка — Forma car News Forma car NewsLada намекает на совершенно новую Ниву с полноприводным двигателем Концепция видения — Auto News — AutoIndustriy__ AutoIndustriy__ Роль сверхбыстрой генерации магнонов в динамике намагничивания редкоземельных металлов — Science Advances Science AdvancesPublicis Sapient зовет Клэр Роулинс в качестве доктора медицины Австралии — BTB TA Автор обсуждает свою книгу о Шекспире и состоянии образования — Inside Higher Ed Inside Higher EdVideo показывает локально вымершую акулу на бразильских океанических островах — Forbes ForbesVIMS использует C T сканы для изучения жабы — Daily Press Daily PressCannes Lions объявляет членов жюри 2021 года — B T B T Этот месяц в фотоархиве Times: октябрь 2020 — The Times The Times Хотите пробежать быстрый марафон? Платите ведущему атлету, чтобы он пробежал его вместе с вами — Business Standard Business Standard Реверсивное переключение намагниченности на 180 °, индуцированное электрическим полем, путем настройки межфазного обменного смещения вдоль магнитной оси easy-axis в мультиферроидных ламинатах | Научные отчеты — Natur__ Natur__Biopsy: цель, медицинские применения, типы, интерпретация — Verywell Health Verywell HealthJust Насколько экологичны бриллианты, созданные в лаборатории? — JCK JCKStars, которые мы потеряли в 2019 году — Entertainment Tonight Entertainment TonightCAFFEINE: обзор, использование, побочные эффекты, меры предосторожности, взаимодействия, дозировка и обзоры — WebMD WebMD12 Рождественские подарки: день 3 — Fitbit Sense, 429 долларов.95 — Tribut__ Tribut__ESVERATROL: Обзор, использование, побочные эффекты, меры предосторожности, взаимодействия, дозировка и обзоры — WebMD WebMDFirst из двух сайтов тестирования мобильных устройств округа Даллас запущен и работает; второй открывается в воскресенье — Утренние новости Далласа Утренние новости Далласа Полевой транзистор с плоским туннелированием, интегрированный в кремний | Научные доклады — Natur__ Natur__Hitmaka обвиняется в порке пистолетом его подруги Последний выпуск — CRN CRN Последние новости | Спитцер под прицелом НАСА с ограниченным бюджетом — Космический полет Теперь Космический полет сейчас Приморские высоты вводят новые правила для кошек, заменят Группу TNR — Shorebeat Shorebeat Лучшие вина для питья в 2020 году — Forbes Forbes Текущая динамика струн скирмиона — Наука продвигает науку больной матери — Наблюдатель на Ямайке Наблюдатель на Ямайке Характеристики здоровья пациентов с астмой, ХОБЛ и астмой-ХОБЛ o | ХОБЛ — Dove Medical Press Dove Medical Press, Известные смерти в Голливуде в 2016 году — Голливудский репортер — Голливудский репортер Голливудский репортер Повторяющиеся кандидозные опрелости: проблемы и решения | CCID — Dove Medical Press Dove Medical PressСмерть знаменитостей в 2019 году: звезды, умершие в этом году — E__ E__HOSPITAL CHAOS — Скачки напряжения вызывают KPH, VJH, повреждение оборудования, разрушение оборудования и угрожающие операции — Jamaica Gleaner Jamaica GleanerПрогнозные модели пригодности среды обитания для сохранения эластичности разнообразие в центральной части Средиземного моря | Научные доклады — Natur__ Natur__Marketer’s Guide по обязательным для посещения вечеринкам Cannes Lions 2019 — AList AListDada Surrealist Objects, Blain / DiDonna — The Brooklyn Rail — Brooklyn Rail Brooklyn Rail2018 Honda Jazz: Какой вариант вам следует купить? — Autocar India Autocar India — Индийский рабочий в американской аптеке осужден за незаконную продажу опиоидов — Business Standard Business StandardIntelsat уверен, что Ariane 5 запустит два критически важных спутника — Spaceflight Now — Spaceflight Now Spaceflight Now Сейчас — Астрономия Сейчас в сети Астрономия сейчас в сети Снижение образования биопленок Staphylococcus aureus в присутствии ци | IJN — Dove Medical Press Dove Medical PressПресс для всей площадки — Переработка сегодня Переработка сегодняМой финал Кубка Англии 1980 года — Журналист Кен Дайер вспоминает победу Вест Хэма на Уэмбли | Вест Хэм Юнайтед — Вест Хэм Юнайтед Ф.Флагманские 8-ядерные процессоры Coffee Lake-S от C. West Ham United, появившиеся в сентябре на платформе Z390 Refresh — Skylake-X здесь, чтобы остаться, в этом году получит 22 обновления основных процессоров Список всех лучших твитов 2014 года) — Chicago Tribune Chicago Tribune Спросите у звездного стилиста что угодно: Микаэла Эрлангер — модный стилист знаменитостей — Harper’s BAZAAR Harper’s BAZAA Мексиканская певица Паулина Рубио в гостях на телеканале CW ‘Джейн Девственница’ — Entertainment Weekly Entertainment Weekly Майкл Абраха | Как миф о белом Иисусе подавил чернокожих — Jamaica Gleaner Jamaica Gleaner Год в обзоре: 10 лучших новых ресторанов The Beat за 2017 год — Baltimore Beat, Baltimore BeatIndia и ее странная одержимость Koh-i-Noor — DailyO DailyODozens, пострадавшие в авиакатастрофе рейса 331 на Ямайке — ABC News ABC NewsMicro Machines: Обзор мировой серии — Поехали на драйв — Wccftech WccftechВлияние выбросов CO2 на «доставляющие неудобства» морские виды | RRBS — Dove Medical Press Dove Medical PressFlashback 2018: Главные новости об ИИ-аналитике, попавшие в заголовки газет — Analytics India Magazine Analytics India MagazineХлоя Грейс Морец, Джек О’Коннелл сыграют Бонни и Клайда в фильме «Любовь — это оружие» — TheWrap TheWrap : Стюарт Пирсон слушает, как «Вест Хэм» удерживает «Эвертон» | Вест Хэм Юнайтед — Вест Хэм Юнайтед Ф.К. Вест Хэм Юнайтед F .__ ru нанотехнологии: обзор зеленого синтеза наночастиц серебра | IJN — Dove Medical Press Dove Medical Press Ухмыляющаяся проблема с новым фильмом об Иисусе «Сын Божий» — The Times of Israel The Times of Israel Большой футбольный справочник штата Орегон 2014: стабильный корабль, к лучшему или худшему — SB Nation SB NationHarperCollins к выпуску 25 специальных изданий, посвященных серебряному юбилейному году — Business Standard Business Standard Карруче Тран бьет по телам: «Вы позорите естественные тела, но хвалите фальшивых» — TheWrap TheWrap Мигранты, притворяющиеся жертвами домашнего насилия, чтобы они могли остаться в Великобритании — Ежедневно Mail Daily Mail2013: Лучшие моменты в музыке, часть первая — Портлендский Меркурий Портлендский Меркурий Доктора могли красть расходные материалы из государственной системы для личного использования — Jamaica Gleaner Jamaica Gleaner Это то, что не давало нашим знаменитостям спать в 2016 году — Economic Times Economic TimesLive: Большинство влиятельные люди в государственном секторе, благотворительная политическая деятельность — Лестер Меркьюри Лестер Меркьюри Семья и друзья Эми Уайнхаус собираются вместе оплакивать похороны певца — Entertainment Weekly Entertainment WeeklyКастинг со Стеллой — Обзор фильмов — Hollywood Reporter Hollywood ReporterBREAKING: Салман Хан удостоен награды Global Diversity Award в Соединенном Королевстве — Болливудская Венгрия Болливудская Венгама Наследственный принцип: семейные состояния — Независимый Независимый Джей Лено: Сегодня вечером Конана «Выход, конечно, не моя вина» — Разнообразие РазнообразиеНалини Малани: Постмодернистская Кассандра — Бруклинская железная дорога — Бруклинская железная дорога Бруклинская железная дорога — Продюсер Стив Тиш жертвует 10 миллионов долларов киношколе Тель-Авивского университета (ЭКСКЛЮЗИВНО) — Разнообразное разнообразиеTIFF добавляет «Облака Силс Марии» и » Два дня, одна ночь, ‘открывает еще 5 составов — Indie Wire Indie WirePlay: Cannes Review — Hollywood Reporter Hollywood Reporter

Tuning Vaz-21013

Lub Vaz «Классический» maj dhau ntawm cov tsis muaj nyiaj hauv cov cim ntawm lub xub ntiag ntawm lub xub ntiag ntawm ib co ntawm lawv cov nyiaj, кажется — uas yog, hauv chav kawm n тавм ков хум тавм хаув тшеб.Qee tus neeg nyob rau lawv ua khoom plig, ib tug neeg rov qab los rau lawv, thiab ib tug neeg — стилисты. Niaj hnub no peb yuav tham txog qhov tseeb version: no penny «yog sib npaug deb ntawm lub Hoobkas ntawm lub xeev, thiab los ntawm kev sib tw taug kev, tab sis tsis yog caij caij tsjhov zpajaws taujaws taujaws taujaws taujaws. dab tsi los qhia txog muaj?

Kev yuav keeb kwm

Thaum peb tau sib cav tias txawm tias Soviet tsheb shirpotricrulation, dhau los ua me nyuam yaus me, thiab keeb kwog kwog yaus me, thiab keeb kwog «yu» kwog kwog ya «yaus me, thiab keeb kwog» yu «yu» kwog «yu» цееб.Qhov tseeb, nyob rau xyoo 2013, nyob rau xyoo 2013, Axis tau pib tshawb nrog Vaz-2102, tab sis rau rau lub hlis tsis muaj kev txaus siab rau nws. Nyob rau hauv lub sijhawm, nws tus phooj ywg kis txiv kab ntxwv vaz-21013 ntawm 1986, thiab lub tsheb зацепил об-леег, yog li lawv tau pib ua ke. Тиаб иб xyoos том каб, Алексей юав луб тшеб — нвс тау пиб задж даб нэг нтаум лоув тхой кев уа нидж, ньоб рау хаув уас «пенни» цвж тау хлоов об пеб дайм дуаб.

Sab nraud

Nws yog qhov yooj yim pom tias cov tsos ntawm lub tsheb tuning yuav luag tsis kov.Lub cev tau pib ua kom zoo tom qab kho, thiab yog li ntawd tsis tas yuav siv zog ntau. Tom qab kev yuav khoom, Alexey tsuas pom qhov chrome uas ploj lawm — lub Решетка радиатора ntawm молдинги thiab sab nraud. Hauv daim foos no, lub tsheb taug kev mus txog 2018, thaum lub tswv yim tuaj hloov cov xim: Tam sim no tus «Penny» yog xim hlau «Lamborghini Aventador». Ntxiv rau nws, tsuas yog cov style kaj ntawm lub ntsej muag yog cov cav kab ntxwv, cov khau log, khau hauv Nankang log tsheb qhov loj 165/50/15/15/15/15/15.

Nyob hauv

Лаб саб хаув ntawm «Пенни» txij li kev yuav khoom tau dhau los muaj ntau qhov kev hloov pauv ntau dua li cov tsos ntau dua li cov tsos, tab sis nws tsis muaj peevxiajm twv. Piv txwv li, ib qho ntawm thawj cov haujlwm yog qhov hloov ntawm cov khw muag khoom tshaj tawm los ntawm 2107 ntawm cov khoom muag xim av nrog txuam nrog suab nrov nrov.Hauv cov xim av, pem hauv ntej vaj huam sib luag tau pleev xim. Тиаб цуас йог том каб нтау люб хлис, Алексей тау тсяв тксим сиаб цодж ков каудж руам том нтэй: Хлоов ков тхавж заум хаув нтэй нтэйм «цхем тавм» нтавм FK Automitotive. Lub sij hawm thiab kev sib tw ntev ntev ua pov thawj tias kev kho dua tsis yog tsuas yog style, tab sis kuj tseem pab tau. Зоопарк, ntxiv rau cov rooj zaum, cov qauv sab hauv tej kev sib nraus tsuas yog cov ntoo kauj — lwm yam soviet muaj kev paub ntau tus neeg ntawm no.

Kev txawj siv

kewij ua mujas txawj siv 9000 ua тхеуб тхеуб тхеа ду тхауа тхауа тхеуа тхеуа тхеуа тхеуа тхеуа тхеуа зоопарк nkauj «зоопарк nkauj»: cia li xav tau cov neeg raug tsim txom, tab sis nws xav tsis muaj qhov yooj yim. Yog li nws tau nrog Infiniti G25, uas peb tau hais kom tsis ntev los no, yog li tshwm sim rau qhov no «пенни.«Xyoo 2015, lub tsheb txom nyem Kev Txhim Kho Cov Ntsiab Lus: Nws tau raug teeb tsa hauv nws 4-контурный kom raug huab cua, nrog txoj kev ua tiav ntawm kev ua haujav covmons xiv tawm kev ua haujlw covs ntaw. lwm yam «superfront» tau pauv mus rau hauv cov neeg ua haujlwm, qhov nruab nrog tau welded, thiab lub tsev neeg 1,2-литровый) tau dhau mus. Tab sis qhov kawg ntawm kev nkag siab qhov chaw muaj … ib qho ntawm тюль. Tsis yog, qhov no tsis yog qhov cuam tshuam tias ntau tus tau txais rau AQUAPRINT tau ua tiav ntawm kev siv nyiaj ntawm Teschi Alexey, uas muab nws nrog daim nyias nyias.»Технологии» кавг йудж йим: Том каб тхов луб хаув паус, уас тау тхов нвс йог ксим хлау тау тау дхау лос, ков нсиаб лус тау хлов мус рау хов тюль тиаб плеев хим рау ков хим ям хав тау. Нтавм нет, лос нтавм тхой кев, нвс куй тсис хлоов мус дхау закон: Кхов сиб пив тау сяв, таб сис ньоб рау хаув иб сяу Алексей плеев сим рау тххуа тус сим ляб, муадж тиав ков таг нябхо-даб.

Rov qab mus rau kev raug ncua kev raug mob пневматический, nws yog tus nqi tiag tiag rau kev teeb tsa.Нет airmaxx 2500 hauv ncoo thiab tshuab cua dav dav dav hlau thaiv, kev tswj xyuas — los ntawm ib qho. Tshuag cov qib ya los hloov nrog airkit. Zoo, nyob rau hauv lub pob tw, lub installation tau framed: qhov tseeb uas nyob rau hauv tsos yog ib qho kev ua kom tiav yog ib qho kev ua haujlwm zoo li qub — компрессор berkut r24 thiab li qub.

Ntxiv nrog rau kev ncua, muaj kev hloov pauv ntawm brakes thiab nyob rau hauv lub kauj ruam tswj.Тус тормоза тау цив мус нрог гхов сиб нтксив нтавм луб тшуаб нкус цев амплиор, уас йог амесликас цис ньоб нтаум нет. Люб каудж руам каудж руам йог хлоов лос нтавм луб журнал лос нтавм Volkswagen Golf MiKii рау кев пауб зоопарк дуа тьяб кев нтсиг тау зоопарк дуа тьяб муай кев нтсег сиаб дуа.

Cov tswv cuab kev

Tau ob peb lub xyoo ntawm lub neej, Алексей «Копейка» tswj tau hloov tsis yog ob peb lub log ntawm cov log, tab sis txawm tias kev coj ua phem. Thaum pib, nws txhim tsa lub tsheb nyob rau hauv cov style ntawm «Resto», диски thiab thawj tau разборные Bbs RM los ntawm golf II.Txhua yam puas tau sau tseg: kev nkag siab ntawm on -90 мм, Pleev xim rau cov rhawv nrog cov диски los ntawm 6,5 txog rau ob peb qhov tseeb tuaj, uas tau txheeb cov hom tam sim no Nivtawm kev : Диски BBS yog nrov heev, thiab qhov kev txo qis kev txo qis yog heev непрактично.