Большое преимущество использования настройки Чикаго для гитариста и баритониста укулеле.Просто перенастроив свой четырехструнный плектр или тенор-банджо, все первые четыре струнных аккорда гитары и все аккорды баритона укулеле сразу становятся доступными для музыканта.

Баритон-гитарист укулеле имеет прямой перевод с баритонного грифа укулеле на четырехструнный гриф банджо. Практически нет никакой адаптации, кроме того, как банджо ощущается в руках по-другому, чем баритон укулеле.

Гитаристы получают огромное преимущество, когда они хотят добавить банджо к своей музыкальной палитре, не изучая все новые аппликатуры для ладони, которые связаны с другой настройкой.

Это означает, что новый игрок на банджо, имеющий опыт игры на гитаре, который настраивает банджо на настройку Чикаго, может использовать все инструкции по баритону для укулеле для справок по аккордам и нотам, а также все инструкции по игре на гитаре, ссылаясь только на первые четыре струны гитары.

А вот схемы тех же аккордов, которые мы видели в баритонной гавайской гитаре, используемой на шестиструнной гитаре. Обратите внимание, что если вы игнорируете пятую и шестую струны гитары, четыре аккорда струны точно такие же, как у укэ баритона.То же самое и на четырехструнном настроенном банджо Chicago:

Здесь видно, что первые четыре струны — это те же аккорды, что и уке баритона. Это означает, что вы можете использовать гитарные книги, в которых есть аккорды, и просто использовать первые четыре струны гитарного аккорда. Это открывает мир доступности песен, учитывая огромное количество гитарных книг, доступных сегодня.

Тенор-банджо был сконструирован таким образом, чтобы настраивать его как альт. То есть струны настраиваются на пятый интервал.Из-за этого для некоторых аппликатур может потребоваться длинная растяжка ладони. Поскольку строй Чикаго настраивается в основном с четвертыми и меньшими интервалами, длинные отрезки игры в стандартной настройке тенора для ладони обычно не требуются.

Итак, создание четырех струнных аккордов ладонной рукой позволяет удерживать ладони ближе друг к другу, что, как правило, более удобно для большинства музыкантов. Чтобы настроить тенор банджо на чикагский строй, вам придется сменить струны на вашем банджо и поэкспериментировать с калибрами струн, которые дадут вам правильное натяжение струн, чтобы ваше банджо звучало как можно лучше.

Некоторые молодые гитаристы берут в руки пятиструнное банджо и настраивают первые четыре струны на строй Чикаго. Некоторые из них играют на своем банджо с помощью плоского медиатора, а некоторые — пальцами. Действительно забавно видеть, как молодой игрок играет сложную, быструю последовательность нот, как они могут играть на электрогитаре, но слышат это на банджо!

Пятую струну иногда игнорируют и не играют, но есть игроки, которые перебирают и используют пятую струну таким же синкопированным способом, что и традиционные пятиструнные исполнители. Я подозреваю, что многие игроки покупают пятиструнное банджо и настраивают их на настрой Чикаго, потому что пятиструнное банджо намного популярнее, чем четырехструнное банджо, и поэтому более доступно.

Тем не менее, это отличный новый звук, и действительно здорово слышать некоторые из прекрасных фраз классического рока, которые играет электрогитара на настроенном банджо в Чикаго.

Между точной настройкой интервалов чикагской настройки и знакомством со все более популярными настройками гитары и растущей популярностью настроек баритона уке, эта настройка создает удобную платформу для музыкантов, желающих играть на банджо, не изучая заново все новые аппликатуры.

Есть те, кто утверждает, что этот стиль настройки не «банджо». Однако я слышал захватывающую музыку с четырехструнным банджо (и даже с пятиструнным банджо) в таких местах, как Диснейленд, и на концертах, где артист играл в Чикаго. Не думаю, что публику было дело до настройки!

Если вы гитарист или баритон, играющий на укулеле, купите себе тенор Диринга или плектрум банджо (или даже пятиструнный) и настройте его на настрой Чикаго. Вы будете поражены тем, сколько музыки вы можете мгновенно воспроизвести с комфортом, выразительностью и практически не требующей приспособляемости.Это удобно для пользователя, но, что еще важнее, это здорово!

Настройка дульцимера — Get-Tuned.com

Цыплята — это щипковый музыкальный инструмент. Инструмент впервые появился в начале 1800-х годов у шотландцев-ирландцев в южных Аппалачских горах, и поэтому его также называют горными цимбалами или аппалачскими цимбалами . Аппалачские цимбалы широко варьируются, и некоторые из них могут иметь до 12 струн, но чаще всего встречаются с 3, 4 или 5 струнами.

Как настроить дульцимер

Как уже говорилось ранее, существует множество типов цимбал, поэтому я собираюсь объяснить только, как настроить наиболее распространенные цимбалы, 3-, 4- или 5-струнные цимбалы.
Есть много способов настроить цимбалы, но в настоящее время наиболее распространены настройки DAD, DAA или DGD. DAD является наиболее распространенным, но часто для начинающих игроков легче настроить DAA или так называемую «обратную ионическую» настройку (DGD).

Разница между 3-х, 4-х и 5-ти струнными цимбалами

Ниже я объясню, как настроить 4-струнную цимбалу.3-струнные и 5-струнные цимбалы в основном настроены на ту же настройку, что и 4-струнные цимбалы. Разница в том, что 3-струнная имеет только 1 мелодическую струну, а 5-струнный цимбал имеет 2 мелодические струны и 2 басовые струны. Эти пары струн настроены точно на одну и ту же ноту, чтобы вызвать гармонизирующий эффект.

Настройка дульцимера с помощью клавиатуры или фортепиано

Тюнинг дульцимера себе

D Ionian (DAA) Тюнинг

1. Настройте 3-ю или басовую струну на D ниже средней C на фортепиано (или на открытую 4-ю струну гитары).
2. Нажмите на 3-ю или басовую струну слева от 4-го лада и потяните эту ноту (A). Настройте среднюю или вторую струну, пока она не будет соответствовать этой высоте.
3. Настройте первую струну или мелодию на ту же ноту, что и открытая средняя струна.

D Mixolydian (DAD) Тюнинг

1. Настройте 3-ю или басовую струну на D ниже средней C на фортепиано (или на открытую 4-ю струну гитары).
2. Нажмите на 3-ю или басовую струну слева от 4-го лада и потяните эту ноту (A). Настройте среднюю или вторую струну, пока она не будет соответствовать этой высоте.
3. Нажмите на вторую или среднюю струну слева от 3-го лада и потяните эту ноту (высокое ре, на одну октаву выше открытой басовой струны). Настройте 1-ю струну или мелодию на эту ноту.

Вот и все! Если у вас есть вопросы или комментарии, оставьте их ниже.

Настройка 4-струнного банджо в открытой G — дискуссионные форумы

Обратите внимание, что это заархивированная тема , поэтому она заблокирована, и на нее невозможно ответить. Однако вы можете начать новую тему и обратиться к ней со ссылкой: http://www.banjohangout.org/archive/335019

LEONJ — Добавлено — 25.09.2017: 14:23:54

Привет, друзья-любители банджо. Кажется, я не могу найти в сети никакой информации о том, как настроить 4-х струнное банджо в открытой G? Все видео или информация относятся к 5-ти струнам, и это меня еще больше сбивает с толку! Я никогда не играл на банджо, просто купил новое. Я играю только на гитаре (пока не о чем писать, лол). Буду признателен за вашу помощь!

Nashvolk5 — Добавлено — 25.09.2017: 15:15:00

Это будет зависеть от того, какой у вас тип 4-струны.Банджо плектра можно было бы настроить DGBD с использованием первых четырех струн в пятиструнном наборе, но банджо тенора имеет более короткий звукоряд, и это было бы иначе.

банджоракл — Добавлено — 25.09.2017: 15:22:56

Добро пожаловать на тусовку, Леон. Краткий ответ на ваш вопрос: DGBD (по убыванию). Какое у вас 4-струнное банджо, тенор (от 17 до 19 ладов) или плектр (22 лада). Банджо с 4-мя ладами на 22 лада, известное как банджо с плектром, может быть легко настроено на настройку открытого G, поскольку единственная разница между настройкой стандартного плектра (CGBD) и настройкой открытого G (DGBD) заключается в разнице всего шага. в самой нижней строке.Если вы играете на гитаре, вы можете настроить плектральное банджо как гитару (DGBE), известную как чикагская настройка. Однако традиционалисты посоветуют вам придерживаться стандартной настройки плектра (CGBD). Настроить тенор-банджо для открытия G можно (я сам это сделал), но натяжение струн будет относительно слабым, поэтому вы можете использовать струны более тяжелого калибра.

Удачи!
Джефф

банджорак — Добавлено — 25.09.2017: 15:46:35

Добро пожаловать на тусовку, Леон.Краткий ответ на ваш вопрос: DGBD (по убыванию). Какое у вас 4-струнное банджо, тенор (от 17 до 19 ладов) или плектр (22 лада). Банджо с 4-мя ладами на 22 лада, известное как банджо плектра, может быть легко настроено на настройку открытого G, поскольку единственная разница между стандартной настройкой плектра (CGBD) и настройкой открытой G (DGBD) заключается в разнице всего шага в настройке. самая низкая струна. Если вы играете на гитаре, вы можете настроить плектральное банджо как гитару (DGBE), известную как чикагская настройка.Однако традиционалисты посоветовали бы вам придерживаться стандартной настройки плектра (CGBD). Настроить тенор-банджо для открытия G можно (я сам это сделал), но натяжение струн будет относительно слабым, поэтому вы можете использовать струны более тяжелого калибра.

Удачи!
Джефф

dhergert — Размещено — 25.09.2017: 16:37:57

Если вы используете стандартные 5-струнные струны банджо, конечно, оставьте 5-ю струну неразрезанной для резервной копии …

Если вы Настраиваемся для 4-струнного плектрум-банджо с грифом на 22 лада, открытая соль (DGBd) должна работать нормально.

Если вы настраиваете гриф на 19 ладов или тенор-банджо с 4 струнами на 17 ладов, я бы настроился на открытый си-бемоль (F-Bb-Df) для тех же интервалов нот и аккордов, что и для открытой настройки G. . Это обеспечивает достаточное напряжение и хороший тон.

S Аналогичным образом, если вы настраиваете укэ, банджо-укэ, мандолину или длину гаммы мандолина-банджо, я бы настроился на открытую до (G-C-E-g) для тех же интервалов нот и аккордов, что и для открытой настройки G. Я проделал это с инструментами обоих семейств уке и мандолины. Для инструментов семейства мандолин я обычно предпочитаю немного более тяжелый 1-й курс (.015) и 2-й ряд (.017) в сочетании с 3-м и 4-м ходом намотки стандартного набора струн мандолины.

— Дон

Отредактировал — dhergert 25.09.2017 16:39:06

Fathand — Добавлено — 25.09.2017: 16:53:23

Plectrum Banjo настроен на открытие G, на DGBD отлично работает. Все мои аккорды и ноты мелодии от игры на 5-ти струнах находятся в одном месте, мне только нужно поработать лучше, используя плоскую педаль.

Если вы хотите настроить банджо на 19 ладов Тенора на такую ​​же настройку, я бы посоветовал вам взять несколько довольно тяжелых струн, возможно, из набора акустической гитары

границ | Настройка цитокиновых ответов: новая информация о рецепторных комплексах интерлейкина (IL) -4 и IL-13

Введение

Аллергическое воспаление — это неправильно контролируемая воспалительная реакция с характерными признаками эозинофилии, повышенными уровнями иммуноглобулина (Ig) E, повышенным образованием слизи и типичной экспрессией цитокинов / хемокинов.Клинически эти основные патофизиологические механизмы приводят к появлению симптомов, варьирующихся от легкой кожной сыпи (атопический дерматит) и насморка (аллергический ринит) до опасных для жизни проблем с дыханием (аллергическая астма). Этот воспалительный процесс с самого начала критически регулируется цитокинами и хемокинами. Цитокины регулируют клеточные ответы на уровне транскрипции, в то время как хемокины играют роль в привлечении воспалительных клеток к участкам воспаления. Одним из центральных цитокинов, регулирующих аллергическое воспаление, является интерлейкин (ИЛ) -4, и с момента его клонирования были предприняты усилия, направленные на ИЛ-4, для уменьшения вызванного ИЛ-4 воспаления.Частично эти усилия были замедлены рецептором IL-4, который повсеместно экспрессируется и легко насыщается лигандом. В этом мини-обзоре я кратко обсуждаю рецепторную систему IL-4, которая также является общей для IL-13, как она вызывает передачу сигналов и как недавно она стала терапевтически нацеленной. Я также подчеркиваю огромный вклад Билла Пола в эту область; Изучение истории IL-4 касается не только IL-4, но также помогло раскрыть более глубокий биологический феномен в том, как Т-клетки могут динамически реагировать на изменения в окружающей среде, чтобы вызвать соответствующий ответ.

Ил-4 и Ил-13 Производство

Интерлейкин-4 и IL-13 являются характерными цитокинами воспалительного ответа типа II. Они играют ключевую роль в воспалительной реакции, вызванной вторжением паразита или аллергена. Клеточные источники IL-4 и IL-13 были тщательно изучены, и наряду с CD4 T-клетками, базофилами, эозинофилами, тучными клетками и NK T-клетками, соответствующим образом стимулированные клетки ILC2 обладают способностью продуцировать IL-4 и IL-13. (1–9).

Геномный локус, в котором продуцируются ИЛ-4 и ИЛ-13 (наряду с ИЛ-5), называется цитокиновым локусом Th3, он расположен на хромосоме 5 у человека и на хромосоме 11 у мышей и находится под контролем область контроля локуса (LCR) гена Rad 50 (10, 11).LCR в CD4 T-клетках незаменим для продукции IL-4 и IL-13 in vivo (12). Однако продукция двух цитокинов не идентична: продукция IL-4 зависит от кальциневрина, тогда как продукция IL-13 лишь частично зависит от кальциневрина (13). При соответствующей стимуляции клеток LCR цитокинового локуса Th3 эпигенетически модифицируется, чтобы обеспечить доступ факторов транскрипции к ДНК и последующую транскрипцию этих цитокинов. Этот сложный регламент недавно был подробно рассмотрен (10). Интересно, что в соответствии с данными, полученными на мышах, полиморфизм мышиного эквивалента гиперчувствительного сайта ДНКазы I (RHS) 7 у людей влияет на метилирование ДНК и экспрессию генов на уровне 5q31, а затем и на уровне IgE на уровне популяции (14).

Рецепторная система ИЛ-4

Когда ИЛ-4 или ИЛ-13 высвобождаются из Т-клеток, клетки, несущие рецепторы этих цитокинов, будут отвечать. Для IL-4 и IL-13 уникальное использование фактора транскрипции STAT6 в передаче сигналов, которую они вызывают, позволяет им выполнять определенные функции на разных типах клеток; IL-4 является регулятором функций лимфоцитов (дифференцировка Th3 и переключение классов B-клеток IgG1 и IgE), тогда как IL-13 является эффекторным цитокином, регулирующим сокращение гладких мышц и образование слизи в эпителии дыхательных путей, например, при аллергических заболеваниях. астма (15).В дополнение к IL-4 и IL-13, один отчет показал, что, по крайней мере, в клетках человека, стромальный лимфопоэтин тимуса (TSLP) может индуцировать фосфорилирование тирозина STAT6 (16), передача сигналов TSLP будет подробно обсуждаться ниже.

Цепь рецептора связывания цитокинов для IL-4 представляет собой IL-4Rα. Эта рецепторная цепь широко экспрессируется, большинство клеток несут по крайней мере небольшое количество этой рецепторной цепи. При связывании IL-4 с IL-4Rα комплекс IL-4 / IL-4Rα будет связывать вторичную рецепторную цепь, либо IL-2Rγc (γc), либо IL-13Rα1 (рис. 1).Экспрессия этих вторичных цепей варьируется среди разных типов клеток. В негематопоэтических клетках экспрессия γc низкая или отсутствует, тогда как в этих клетках экспрессируются более высокие количества IL-13Rα1. Напротив, лимфоциты экспрессируют только низкие уровни IL-13Rα1 и относительно большие количества γc. Наконец, миелоидные клетки находятся между негематопоэтическими клетками и лимфоцитами, поскольку они экспрессируют как IL-13Rα1, так и γc.

Рисунок 1 . Компоненты рецептора интерлейкина (IL) -4 типа I и типа II и клеточное распределение.Рецептор IL-4 типа I в основном экспрессируется в гематопоэтических клетках, и, в частности, в лимфоцитах (левая часть) наблюдается очень небольшая экспрессия рецептора типа II или ее отсутствие. В негематопоэтических клетках, таких как эпителиальные клетки (правая часть), наблюдается очень небольшая экспрессия рецептора IL-4 типа I или ее отсутствие. Вместо этого рецептор IL-4 типа II легко экспрессируется, и впоследствии эти клетки также реагируют на IL-13, который использует рецептор IL-4 типа II, но «толкает» его в направлении, противоположном IL-4.Миелоидные клетки (не изображены) находятся между этими двумя типами клеток, поскольку они экспрессируют рецепторы IL-4 как типа I, так и типа II.

Интерлейкин-4 и IL-13 регулируют клеточные функции и активируют транскрипционный аппарат через рецепторы на поверхности клетки . Для IL-4 связывание цитокина с одной рецепторной цепью клеточной поверхности (IL-4Rα) генерирует комплекс лиганд / рецептор, который требует привлечения третьей рецепторной цепи для образования функционального рецепторного комплекса. Рецептор, образованный IL-4 / IL-4Rα с γc, является рецептором IL-4 типа I, а комплекс IL-4 / IL-4Rα, связывающий IL-13Rα1, является рецептором IL-4 типа II (17). Таким образом, исходя из их тканевого распределения, рецептор IL-4 типа I обнаруживается в лимфоцитах и ​​миелоидных клетках, а рецептор IL-4 типа II экспрессируется в миелоидных клетках и всех негематопоэтических клетках. Связывание IL-4 с IL-4Rα происходит с высоким сродством (Kd порядка 10⋅10 M ^-1 ). Это фактически означает, что при очень низких концентрациях IL-4 он может максимально занимать рецепторные цепи на данной клеточной поверхности.

Первоначально предполагалось, что вторичное рекрутирование γc или IL-13Rα1 в димер IL-4 / IL-4Rα будет происходить со значительно более низким сродством, чем первичное связывание IL-4 с IL-4Rα (18, 19).Тогда станут важными уровни экспрессии вторичной рецепторной цепи. Поскольку первичная рецепторная цепь для IL-4 легко насыщается, образование функционального рецепторного комплекса может быть продиктовано доступностью второй рецепторной цепи (20). Однако первоначальные измерения связывания комплекса IL-4 / IL-4Rα с γc или IL-13Rα1 проводили в свободном растворе. Связанный с клеточной мембраной γc и IL-13Rα1 ведут себя по-разному в рекрутировании комплекса IL-4 / IL-4Rα в условиях максимального заселения лиганда (21).В то время как рекрутирование связанного с мембраной γc относительно неэффективно, рекрутирование IL-13Rα1 происходит примерно с той же эффективностью, что и связывание IL-13 / IL-13Rα1 с IL-4Rα, управляемое IL-13 (21). Авторы предположили, что ранние эндосомы концентрировали рецепторные цепи под плазматической мембраной. Однако, если это так, остается неясным, как IL-4 и IL-13 по-разному индуцируют фосфорилирование STAT6 в макрофагах с дефицитом IL-4R I типа из разных мест, а именно, BMDM и макрофагов брюшной полости (20).Если различие в цитокиновой реакции между этими популяциями макрофагов объясняется не дифференциальной экспрессией IL-13Rα1, то должно быть задействовано более глубокое различие в пути передачи сигнала STAT6, индуцированном IL-4Rα, которое остается не охарактеризованным. Одно правдоподобное объяснение может заключаться в различиях в рецепторном эндоцитозе между клетками. Для индуцированной IL-13 передачи сигналов рецептора IL-4 типа II варианты IL-13, демонстрирующие пониженное привлечение IL-4Rα в комплекс, указывают на то, что передача сигналов STAT6 регулируется эндоцитозом рецептора (22).Совсем недавно стала оценена роль трансмембранного домена рецептора в регуляции рекрутирования рецептора IL-4 типа II, и актин-зависимые мембранные микрокомпартменты, специфичные для клеточного типа, могут участвовать в определении сигнальной активности IL-4 типа II. 4R (23).

После полной сборки комплексы рецептора IL-4 будут индуцировать внутриклеточную передачу сигналов. Связывание IL-4 с эктодоменом IL-4Rα, а затем с γc или IL-13Rα1, вызывает конформационные изменения во внутриклеточных рецепторных доменах, позволяя активировать внутриклеточные сигнальные молекулы.Киназы Jak, связанные с γc (Jak3), IL-4Rα (Jak1) или IL-13Rα1 (Tyk2, Jak2), будут ауто- и кросс-фосфорилировать друг друга, что приводит к их активации и последующему фосфорилированию тирозина (Y). критических остатков Y в цепи IL-4Rα. При фосфорилировании остатки Y во внутриклеточных доменах IL-4Rα служат сайтами стыковки для SH-доменов внутриклеточных сигнальных молекул (17). Молекулы STAT6 и IRS, в частности, активируются на этих остатках тирозина в ответ на активацию рецептора IL-4 типа I.Напротив, рецептор IL-4 типа II не может значительно активировать IRS, тогда как активация STAT6 происходит довольно эффективно, что также означает, что IL-4 ( через рецептор IL-4 типа I ) эффективно активирует IRS2, в то время как IL- 13 — нет (24). После активации молекулы STAT6 гомодимеризуются и перемещаются в ядро, где они связываются со специфическими доступными последовательностями ДНК, например, с промотором CD23 в В-клетках человека и с энхансером аргиназы1 в макрофагах мыши (25, 26). Молекулы IRS не перемещаются в ядро, а, скорее, активируют сигнальные пути, независимые от STAT6, включая PI3K, Akt, PKBE и mTOR [см.(27)].

Помимо сигнальных событий, которые вызывают изменения транскрипции, пути, которые негативно регулируют активированные сигнальные пути, также активируются с помощью IL-4. Фосфатазы, белки SOCS и PIAS участвуют в подавлении вызванного сигнала; подробные обзоры этих механизмов ингибирования см. В Ref. (28, 29).

Рецепторная система ИЛ-13

Подобно IL-4, IL-13 также имеет два рецептора, но в отличие от IL-4, IL-13 использует две отдельные связывающие цепи, а именно IL-13Rα1 и IL-13Rα2.Таким образом, решение о том, образуется ли рецептор IL-4 типа I или типа II, происходит после , когда образуется комплекс IL-4 / IL-4Rα, тогда как IL-13 связывается после либо IL-13Rα1, либо IL- 13Rα2 определяет, какой рецептор использует IL-13. IL-13Rα2 связывает IL-13 с большей аффинностью, чем IL-13Rα1. Роль IL-13Rα2 в биологии IL-13 была несколько неуловимой, и его считали просто рецептором-ловушкой, который прочно связывает свободный IL-13, не вызывая передачи сигналов, и, таким образом, может служить «нейтрализатором» IL-13. , за счет эффективной интернализации IL-13 из внеклеточного пространства.Дальнейшие исследования IL-13Rα2 показали, что рецепторная цепь — это не только рецептор-ловушка. В самом деле, Фихтнер-Фейгл и его коллеги показали роль опосредованной IL-13Rα2 передачи сигналов, которая требует цитоплазматического хвоста IL-13Rα2 в продукции TGF-β1, что свидетельствует о передаче сигналов, опосредованной IL-13Rα2 (30).

IL-13Rα1-связанный IL-13 «толкает» рецептор IL-4 типа II в противоположном направлении, как и IL-4 (рис. 1). Таким образом, IL-13 связывает IL-13Rα1, а комплекс IL-13 / IL-13Rα1 затем рекрутирует IL-4Rα в функциональный рецепторный комплекс.Полностью собранный рецепторный комплекс затем активирует фактор транскрипции STAT6, но, как IL-4 через рецептор IL-4 типа II, IL-13 является слабым индуктором активации IRS через этот рецептор (24). Связывание IL-13 с IL-13Rα1 относительно неэффективно, что указывает на то, что как только происходит связывание IL-13 / IL-13Rα1, вероятно последующее образование функционального рецепторного комплекса. Однако снижение способности связывания IL-13 / IL-13Rα1 с IL-4Rα требует существенного уменьшения второй стадии связывания, чтобы привести к снижению активации STAT6 (22).

Передача сигналов, индуцированная IL-4 и IL-13: сравнение сигналов, индуцированных двумя цитокинами

В зависимости от типа клетки, как IL-4, так и IL-13 могут активировать STAT6 (рис. 1). Поскольку IRS2 только слабо индуцируется рецептором IL-4 типа II [и, следовательно, IL-13; (24)], внутриклеточная передача сигналов, вызываемая двумя цитокинами, несколько отличается. Индуцируя IRS2, IL-4 впоследствии активирует различные пути, включая Sos / Ras, PI3K / Akt, PKB / mTOR или PKC [см. (31)]. Из этих путей mTOR недавно был связан с дифференцировкой клеток CD4 Th3, а также с альтернативной активацией макрофагов, эти результаты недавно были тщательно проанализированы (32).К сожалению, экспериментальные терапевтические усилия, направленные на mTOR на моделях аллергических заболеваний мышей, не увенчались успехом (33). Здесь следует отметить, что подходы на основе mTOR нацелены на рецептор IL-4 типа I (т.е. передачу сигналов IRS2), в то время как многие неблагоприятные эффекты IL-4, такие как нарушение функции эпителиального барьера, возникают из передачи сигналов IL-4 через рецептор ИЛ-4 типа II (34).

Как указывалось ранее, лимфоциты плохо реагируют на IL-13. Экспрессия IL-4Rα (т.е. рецептора IL-4 типа I) играет, таким образом, основную роль в ответах лимфоцитов на IL-4.Экспрессия IL-4Rα в наивных лимфоцитах относительно низкая, и in vitro , STAT5-зависимый, STAT6-независимый сигнал, вероятно, усиливает экспрессию IL-4Rα, которая затем аутокринным образом дополнительно усиливает экспрессию IL-4Rα (35). . Затем клетки Th3 экспрессируют большие количества IL-4Rα и дополнительно стимулируются через IL-4. В случае клеток Th2 или Th27 отсутствие IL-4-положительного сигнала ингибирует повышающую регуляцию IL-4Rα, но в случае клеток Th2, например, дифференцировка не снижает способность клеток отвечать на IL. -4 (36).Интересно, что клетки Th27 действительно экспрессируют IL-13Rα1 (37).

Для ILC экспрессия рецептора (ов) IL-4 и IL-13 все еще неясна. В нескольких сообщениях установлено, что IL-13, производный от ILC2, действует на клетки-мишени через рецептор IL-4 типа II в качестве механизма для нескольких физиологических функций, таких как биогенез бежевого жира (38) или фиброз печени (39), но если производный от ILC2 ИЛ-13 может действовать аутокринным образом, не установлено. Будущие эксперименты также будут необходимы, чтобы выявить, по-разному ли экспрессируется IL-4Rα между подтипами ILC, чтобы настроить клетки либо на IL-4, либо на IL-13.

Терапевтическое использование рецепторной системы IL-4

Путь лечения на основе ИЛ-4 и ИЛ-4R от кабинета до постели был долгим и извилистым (40). ИЛ-4 считался терапевтической мишенью для усиления и перенаправления функций Т- и В-клеток, но использование самого ИЛ-4 было проблематичным, не в последнюю очередь из-за вредных побочных эффектов активации рецептора ИЛ-4 типа II в не -гематопоэтические клетки (34). Кроме того, у мышей IL-4, но не IL-13, вызывал потерю веса и спонтанный эритрофагоцитоз (41).Теоретически в этом смысле может быть выгодным ИЛ-4, который может активировать только рецептор ИЛ-4 типа I, но не рецептор типа II. Структурные исследования рецепторных комплексов человеческого IL-4 (18) показали, что как только IL-4 связывается с IL-4Rα, D-спираль IL-4 обращена к вторичной рецепторной цепи и образует взаимодействующую поверхность IL-4 / IL- 4Rα ко второй рассматриваемой цепи. Это открыло возможности для мутации структуры человеческого IL-4 в D-спирали таким образом, чтобы не повредить взаимодействие IL-4 / IL-4Rα, но позволило повысить эффективность связывания комплексов IL-4 / IL-4Rα в направлении необходимо изменить либо γc, либо IL-13Rα1.Эти исследования показали, что 1000-кратная индукция рекрутирования комплекса IL-4 / IL-4Rα во вторичную цепь оказала неожиданно слабый эффект на немедленную передачу сигналов, индуцированную таким IL-4-мутантом, как измерено с помощью активации STAT6 ( 42), и аналогичные результаты были получены с мутантами IL-13, связанными с IL-13Rα1, с различной способностью рекрутировать IL-4Rα в рецепторный комплекс IL-4 типа II (22). Однако в случае рецептора IL-4 типа I, когда доступность второй цепи (γc) была снижена с помощью блокирующего антитела, разница между WT и мутантом IL-4, специфичным к рецептору I типа, стала более очевидной. , предполагая, что такие мутанты IL-4 могут быть использованы для перенаправления ответов IL-4 в клетки, экспрессирующие небольшие количества вторых цепей для комплексов IL-4 / IL-4Rα (42).

При рассмотрении вредных эффектов, возникающих из-за избытка IL-4 и IL-13, например, при аллергии, знание структурных и функциональных характеристик рецепторов IL-4 и их уникальной передачи сигналов через STAT6 было полезно в усилиях по терапевтическому лечению. изменить биологию IL-4 / IL-13. В качестве примера некоторых используемых терапевтических подходов приведены в таблице 1. Набор моноклональных антител для блокирования различных аспектов ранних событий передачи сигналов IL-4 и IL-13 рассматривается для более широкого клинического использования: дупилумаб (43) —a моноклональные блокирующие антитела к IL-4Rα — лебрикизумаб (44), анрукинзумаб (45), тралокинумаб (46) — блокирующие антитела к IL-13 — и пасколизумаб — блокирующие антитела к IL-4 (47) среди других.Кроме того, питракинра, антагонист рецептора IL-4, который при связывании IL-4Rα блокирует рецепторы IL-4 как типа I, так и типа II, продемонстрировал первоначальную эффективность в клинических испытаниях (48). Использование биологических подходов для нацеливания на пути IL-4 / IL-13 требует понимания патофизиологического процесса, лежащего в основе воспалительной реакции. Тип клетки и тканеспецифическое распределение компонентов рецептора IL-4 / IL-13 усложняет картину и, вероятно, частично объясняет этот долгий и извилистый путь лечения на основе системы IL-4R от первоначального клонирования рецептора и цитокинов для разработки полезных клинических приложений.Интересно, что ингибитор STAT6 (AS1517499) продемонстрировал некоторый потенциал в подавлении роста клеток рака простаты [Таблица 1; (49)], что открывает новые возможности в терапевтическом воздействии на передачу сигналов IL-4 / IL-13 даже за пределами аллергических заболеваний.

Таблица 1 . Примеры различных этапов передачи сигналов интерлейкина (IL) -4 / IL-13 потенциально могут быть нацелены.

Другая общая система рецепторов цитокинов: IL-7 / TSLP

Аналогичный способ совместного использования цепей рецепторов цитокинов, как это видно в системе IL-4 / IL-13, может быть обнаружен в передаче сигналов рецептора IL-7 / TSLP. В этой системе IL-7-связанный-IL-7Rα связывает γc и, таким образом, образует полный рецептор IL-7, в то время как TSLP связывает TSLPR и затем рекрутирует IL-7Rα в комплекс [см. (50)]. Таким образом, теоретически комплекс IL-7 / IL-7Rα / γc напоминает IL-4 типа I, а TSLP / TSLPR / IL-7Rα напоминает рецептор IL-4 типа II, «управляемый» TSLP. Кроме того, интригует то, что TSLPR и γc тесно связаны структурно, разделяя 24% идентичности с общей цепью рецептора γ (γc) (51, 52) с некоторыми специфическими особенностями, связанными с TSLPR, в отличие от других рецепторов цитокинов типа I, включая Кассета последовательности PSxW (S / T) в отличие от WSxWS в проксимальном домене мембраны (53).Однако на этом аналогия заканчивается, поскольку IL-7 / IL-7Rα не рекрутирует TSLPR, а только γc в рецепторный комплекс. Функционально кажется, что рецептор IL-4 / IL-13 «настроен» для различных целей, чем система IL-7 / TSLP. IL-4Rα экспрессируется повсеместно, и вторая рецепторная цепь (γc или IL-13Rα1) также широко распространена. Таким образом, IL-4 имеет доступ практически ко всем типам клеток и может насыщать рецепторы при низких концентрациях благодаря эффективному первичному связыванию IL-4 с IL-4Rα.Для IL-13 концентрация цитокинов, необходимая для насыщения IL-13Rα1, должна быть выше, поскольку эффективность связывания IL-13 с IL-13Rα1 ниже. В соответствии с этим, когда PBMC от пациентов с атопией стимулировали аллергеном клеща, клетки продуцировали более чем в 20 раз больше IL-13, чем IL-4 (54). Понятие «эффекторной» функции IL-13, например, при изгнании паразитов, в сочетании с известной токсичностью IL-4, предполагает, что система эволюционировала таким образом, чтобы защитить периферические ткани от токсичности IL-4. настраивая рецепторы на периферии, чтобы они были более чувствительны к IL-13, чем к IL-4.

В системе IL-7 / TSLP дифференциальная анатомическая экспрессия цитокинов предполагает, что может происходить совместное использование рецепторов цитокинов, поскольку цитокины не экспрессируются в одних и тех же сайтах и, таким образом, не ограничивают передачу сигналов друг друга. Регулирование экспрессии только одной рецепторной цепи на поверхности клетки (IL-7Rα) влияет на обе. Однако, вероятно, можно будет извлечь дополнительные уроки из TSLP и его функциональных рецепторов. Недавно было обнаружено, что нейтрофилы у мышей отвечают на TSLP (55), тогда как, по крайней мере, у людей нейтрофилы, вероятно, не экспрессируют IL-7Rα (56).Недавно было также показано, что динамическая экспрессия IL-7Rα на DC необходима для ответов IL-7 и TSLP (57), поэтому одна из возможностей может заключаться в том, что IL-7Rα находится под очень жесткой регуляцией и только активируется в различных типах клеток при очень сильной регуляции. особые условия.

Заключительные замечания

В совокупности здесь рассмотрены организация и события связывания рецепторов IL-4 типа I и типа II. Эффективность формирования функционального рецептора IL-4 / IL-13, по-видимому, складывается из трех параметров.Во-первых, эффективность связывания цитокина с цепью цитокин-связывающего рецептора определяет концентрацию цитокина, необходимую для насыщения цепи цитокин-связывающего рецептора. Во-вторых, эффективность связывания цитокин / связывающая цепь со второй рецепторной цепью определяет движущую силу для завершения рецепторного комплекса. В-третьих, уровень экспрессии второй цепи рецептора определяет доступность вторых цепей, по крайней мере, в свободной жидкости. Все эти три параметра влияют на эффективность передачи сигналов IL-4 / IL-13 и тем самым настраивают сигнал иммунного ответа при аллергическом воспалении.

Авторские взносы

IJ спланировал и написал MS.

Заявление о конфликте интересов

Автор заявляет, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Посвящается памяти моего наставника Уильяма Э. Пола, которому мы так многим обязаны нашим нынешним пониманием цитокина IL-4 и которому я многим обязан своими научными достижениями.IJ финансируется за счет грантов Фонда Сигрид Джуселиус, Финского медицинского фонда, Академии Финляндии (проекты 25013080481 и 25013142041), Ассоциации поддержки детских больниц Тампере (Tampereen Lastenklinikan Tuki ry), а также Фонда борьбы с туберкулезом Тампере и Конкурсного государственного финансирования исследований для лабораторий Fimlab (Grant номер: X51409). Благодарим доктора Хелен Купер за языковое редактирование MS.

Список литературы

1. Мосманн Т.Р., Червински Х., Бонд М.В., Гедлин М.А., Коффман Р.Л.Два типа клона мышиных хелперов Т-лимфоцитов. I. Определение в соответствии с профилями активности лимфокинов и секретируемых белков. J Immunol (1986) 136: 2348–57.

PubMed Аннотация | Google Scholar

2. Ёсимото Т., Пол В.Е. CD4pos, NK1.1pos Т-клетки быстро продуцируют интерлейкин 4 в ответ на заражение in vivo анти-CD3. J Exp Med (1994) 179: 1285–95. DOI: 10.1084 / jem.179.4.1285

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3.Седер Р.А., Пол В.Е., Дворак А.М., Шаркис С.Дж., Кагей-Соботка А., Нив Ю. и др. Популяции клеток селезенки и костного мозга мышей, которые экспрессируют высокоаффинные рецепторы Fc-эпсилон и продуцируют интерлейкин 4, сильно обогащены базофилами. Proc Natl Acad Sci U S. A (1991) 88: 2835–9. DOI: 10.1073 / pnas.88.7.2835

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Браун М.А., Пирс Дж. Х., Уотсон К. Дж., Фалько Дж., Иле Дж. Н., Пол В. Е.. МРНК фактора-1 / интерлейкина-4, стимулирующего В-клетки, экспрессируется нормальными и трансформированными тучными клетками. Cell (1987) 50: 809–18. DOI: 10.1016 / 0092-8674 (87)

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Нонака М., Нонака Р., Вулли К., Адельрот Э., Миура К., Охавара И. и др. Отчетливая иммуногистохимическая локализация IL-4 в воспаленных тканях дыхательных путей человека. IL-4 локализуется в эозинофилах in vivo и высвобождается эозинофилами периферической крови. J Immunol (1995) 155: 3234–44.

PubMed Аннотация | Google Scholar

6.Moqbel R, Ying S, Barkans J, Newman TM, Kimmitt P, Wakelin M, et al. Идентификация матричной РНК для IL-4 в человеческих эозинофилах с локализацией гранул и высвобождением транслированного продукта. J Immunol (1995) 155: 4939–47.

PubMed Аннотация | Google Scholar

7. Моро К., Ямада Т., Танабэ М., Такеучи Т., Икава Т., Кавамото Х. и др. Врожденная продукция цитокинов T (H) 2 лимфоидными клетками c-Kit (+) Sca-1 (+), ассоциированными с жировой тканью. Nature (2010) 463: 540–4.DOI: 10.1038 / nature08636

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Нил Д.Р., Вонг С.Х., Беллози А., Флинн Р.Дж., Дейли М., Лэнгфорд Т.К. и др. Нуоциты представляют собой новый врожденный эффекторный лейкоцит, который обеспечивает иммунитет 2 типа. Nature (2010) 464: 1367–70. DOI: 10.1038 / nature08900

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Saenz SA, Siracusa MC, Perrigoue JG, Spencer SP, Urban JF Jr, Tocker JE, et al. IL25 вызывает популяцию мультипотентных клеток-предшественников, которые стимулируют ответы цитокинов T (H) 2. Nature (2010) 464: 1362–6. DOI: 10.1038 / nature08901

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Zhu J. Дифференцировка Т-хелперных клеток 2 (Th3), развитие врожденных лимфоидных клеток (ILC2) типа 2 и регуляция продукции интерлейкина-4 (IL-4) и IL-13. Цитокин (2015) 75: 14–24. DOI: 10.1016 / j.cyto.2015.05.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Ансель К.М., Джуретич И., Танаса Б., Рао А.Регуляция дифференцировки Th3 и доступность локуса IL4. Annu Rev Immunol (2006) 24: 607–56. DOI: 10.1146 / annurev.immunol.23.021704.115821

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Ко Б. Х., Хван С. С., Ким Дж. Ю., Ли В., Кан MJ, Ли К. Г. и др. Th3 LCR необходим для регуляции генов цитокинов Th3 и для патогенеза аллергической астмы. Proc Natl Acad Sci U S. A (2010) 107: 10614–9. DOI: 10.1073 / pnas.1005383107

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13.Го Л., Урбан Дж. Ф., Чжу Дж., Пол ВЕ. Повышение содержания кальция в клетках Th3 активирует несколько путей индукции транскрипции IL-4 и стабилизации мРНК. J Immunol (2008) 181: 3984–93. DOI: 10.4049 / jimmunol.181.6.3984

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Шик М., Шарма В., Мишель С., Тончева А.А., Уорт Л., Потачек Д.П. и др. Полиморфизм в контролирующей области локуса TH 2 связан с изменениями метилирования ДНК и экспрессии генов. Аллергия (2014) 69: 1171–80.DOI: 10.1111 / all.12450

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Виллс-Карп М., Луимбази Дж., Сюй Х, Скофилд Б., Небен Т.Ю., Карп С.Л. и др. Интерлейкин-13: центральный медиатор аллергической астмы. Science (1998) 282: 2258–61. DOI: 10.1126 / science.282.5397.2258

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Арима К., Ватанабэ Н., Ханабучи С., Чанг М., Сунь С.К., Лю Ю.Дж. Четкие сигнальные коды создают функциональную пластичность дендритных клеток. Научный сигнал (2010) 3: ra4. DOI: 10.1126 / scisignal.2000567

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Нелмс К., Киган А.Д., Заморано Дж., Райан Дж.Дж., Пол В.Е. Рецептор ИЛ-4: механизмы передачи сигналов и биологические функции. Annu Rev Immunol (1999) 17: 701–38. DOI: 10.1146 / annurev.immunol.17.1.701

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. LaPorte SL, Juo ZS, Vaclavikova J, Colf LA, Qi X, Heller NM, et al.Молекулярно-структурные основы плейотропии цитокиновых рецепторов в системе интерлейкина-4/13. Cell (2008) 132: 259–72. DOI: 10.1016 / j.cell.2007.12.030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Junttila IS, Mizukami K, Dickensheets H, Meier-Schellersheim M, Yamane H, Donnelly RP, et al. Настройка чувствительности к IL-4 и IL-13: дифференциальная экспрессия IL-4Ralpha, IL-13Ralpha1 и gammac регулирует относительную чувствительность к цитокинам. J Exp Med (2008) 205: 2595–608.DOI: 10.1084 / jem.20080452

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Ганди Х., Ворч Р., Кургонайте К., Хинтерштайнер М., Швилле П., Бокель С. и др. Динамика и взаимодействие субъединиц рецептора интерлейкина-4 в живых клетках. Biophys J (2014) 107: 2515–27. DOI: 10.1016 / j.bpj.2014.07.077

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Морага И., Рихтер Д., Уилмс С., Винкельманн Х., Джуд К., Томас С. и др. Инструктивная роль параметров связывания цитокинов и рецепторов в определении передачи сигналов и функциональной активности. Научный сигнал (2015) 8: ra114. DOI: 10.1126 / scisignal.aab2677

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Рихтер Д., Морага И., Винкельманн Х., Биркхольц О., Вилмес С., Шульте М. и др. Индуцированные лигандом димеры рецептора интерлейкина-4 типа II поддерживаются быстрой реассоциацией в микрокомпартментах плазматической мембраны. Нац Коммуна (2017) 8: 15976. DOI: 10.1038 / ncomms15976

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Heller NM, Qi X, Junttila IS, Shirey KA, Vogel SN, Paul WE и др. IL-4R типа I избирательно активируют IRS-2, чтобы вызвать экспрессию целевого гена в макрофагах. Научный сигнал (2008) 1: ra17. DOI: 10.1126 / scisignal.1164795

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Пауло А.Л., Рутчман Р., Ланг Р., Пернис А., Ватович С.С., Мюррей П.Дж. Энхансер-опосредованный контроль экспрессии макрофаг-специфической аргиназы I. J Immunol (2004) 172: 7565–73. DOI: 10.4049 / джиммунол.172.12.7565

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Киган А.Д., Конрад Д.Х. Рецептор мышиных лимфоцитов для IgE. V. Биосинтез, транспорт и созревание рецептора Fc-эпсилон В-клеток. J Immunol (1987) 139: 1199–205.

PubMed Аннотация | Google Scholar

29. Гринхал CJ, Hilton DJ. Отрицательная регуляция передачи сигналов цитокинов. J Leukoc Biol (2001) 70: 348–56. DOI: 10.1189 / jlb.70.3.348

CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Фихтнер-Фейгл С., Стробер В., Каваками К., Пури Р.К., Китани А. Передача сигнала IL-13 через рецептор IL-13alpha2 участвует в индукции продукции TGF-beta1 и фиброзе. Nat Med (2006) 12: 99–106. DOI: 10,1038 / нм1332

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Лузина И.Г., Киган А.Д., Хеллер Н.М., Рук Г.А., Ши-Донохью Т., Атамас СП. Регулирование воспаления интерлейкином-4: обзор «альтернатив». J Leukoc Biol (2012) 92: 753–64. DOI: 10.1189 / jlb.0412214

CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Fredriksson K, Fielhaber JA, Lam JK, Yao X, Meyer KS, Keeran KJ, et al. Парадоксальные эффекты рапамицина на экспериментальную астму, вызванную клещами домашней пыли. PLoS One (2012) 7: e33984. DOI: 10.1371 / journal.pone.0033984

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Сосман Дж. А., Фишер С. Г., Кефер С., Фишер Р. И., Эллис TM.Испытание фазы I непрерывной инфузии только интерлейкина-4 (ИЛ-4) и последующей инфузии интерлейкина-2 (ИЛ-2) онкологическим больным. Ann Oncol (1994) 5: 447–52. DOI: 10.1093 / oxfordjournals.annonc. a058878

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Ренц Х, Доменико Дж, Гельфанд Э. IL-4-зависимая повышающая регуляция экспрессии рецептора IL-4 в мышиных Т- и В-клетках. J Immunol (1991) 146: 3049–55.

PubMed Аннотация | Google Scholar

36.Накамура Т., Камогава Ю., Нижний К., Флэвелл Р.А. Поляризация CD4 + T-клеток, продуцирующих IL-4 и IFN-гамма, после активации наивных CD4 + T-клеток. J Immunol (1997) 158: 1085–94.

PubMed Аннотация | Google Scholar

37. Ньюкомб, округ Колумбия, Чжоу В., Мур М.Л., Голеневска К., Херши Г.К., Коллс Дж.К. и др. Функциональный рецептор IL-13 экспрессируется на поляризованных мышиных клетках CD4 + Th27, а передача сигнала IL-13 ослабляет продукцию цитокинов Th27. J Immunol (2009) 182: 5317–21.DOI: 10.4049 / jimmunol.0803868

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Ли MW, Odegaard JI, Mukundan L, Qiu Y, Molofsky AB, Nussbaum JC, et al. Активированные врожденные лимфоидные клетки 2 типа регулируют биогенез бежевого жира. Cell (2015) 160: 74–87. DOI: 10.1016 / j.cell.2014.12.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. МакХедлидзе Т., Вальднер М., Зопф С., Уокер Дж., Ранкин А.Л., Шухманн М. и др. Интерлейкин-33-зависимые врожденные лимфоидные клетки опосредуют фиброз печени. Иммунитет (2013) 39: 357–71. DOI: 10.1016 / j.immuni.2013.07.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Милнер Дж. Д., Ореков Т., Уорд Дж. М., Ченг Л., Торрес-Велес Ф., Хунттила И. и др. Продолжительное воздействие ИЛ-4 приводит к появлению нового пути гемофагоцитоза, воспаления и накопления тканевых макрофагов. Кровь (2010) 116: 2476–83. DOI: 10.1182 / кровь-2009-11-255174

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42.Junttila IS, Creusot RJ, Moraga I, Bates DL, Wong MT, Alonso MN и др. Перенаправление специфических цитокиновых ответов клеточного типа с помощью сконструированных суперкинов интерлейкина-4. Nat Chem Biol (2012) 8: 990–8. DOI: 10.1038 / nchembio.1096

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Буярски С., Парулекар А.Д., Ханания Н.А. Лебрикизумаб в лечении астмы. Мнение эксперта Biol Ther (2016) 16: 847–52. DOI: 10.1080 / 14712598.2016.1182152

CrossRef Полный текст | Google Scholar

45.Хуа Ф., Риббинг Дж., Рейниш В., Катальди Ф., Мартин С. Фармакокинетическое сравнение анрукинзумаба, моноклонального антитела против ИЛ-13, среди здоровых добровольцев, пациентов с астмой и язвенным колитом. Br J Clin Pharmacol (2015) 80: 101–9. DOI: 10.1111 / bcp.12589

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Пайпер Э, Брайтлинг С., Нивен Р., О Ч., Фаггиони Р., Пун К. и др. Плацебо-контролируемое исследование фазы II тралокинумаба при астме средней и тяжелой степени. Eur Respir J (2013) 41: 330–8. DOI: 10.1183 / 0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Харт Т.К., Блэкберн М.Н., Бригам-Берк М., Деде К., Аль-Махди Н., Зиа-Амирхоссейни П. и др. Доклиническая эффективность и безопасность пасколизумаба (SB 240683): ​​гуманизированного антитела против интерлейкина-4 с терапевтическим потенциалом при астме. Clin Exp Immunol (2002) 130: 93–100. DOI: 10.1046 / j.1365-2249.2002.01973.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48.Антониу С.А. Питракинра, двойной антагонист IL-4 / IL-13 для потенциального лечения астмы и экземы. Curr Opin Investigations Drugs (2010) 11: 1286–94.

PubMed Аннотация | Google Scholar

49. Наппо G, Ручка F, Сантер FR, Макнил Р.В., Сид Р.И., Коллинз А.Т. и др. Иммуносупрессивный цитокин интерлейкин-4 увеличивает клоногенный потенциал стволовых клеток простаты за счет активации передачи сигналов STAT6. Онкогенез (2017) 6: e342. DOI: 10.1038 / oncsis.2017,23

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Циглер С.Ф., Роан Ф., Белл Б.Д., Стокласек Т.А., Китадзима М., Хан Х. Биология стромального лимфопоэтина тимуса (TSLP). Adv Pharmacol (2013) 66: 129–55. DOI: 10.1016 / B978-0-12-404717-4.00004-4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Панди А., Одзаки К., Бауманн Х., Левин С.Д., Пуэль А., Фарр А.Г. и др. Клонирование субъединицы рецептора, необходимой для передачи сигналов стромальным лимфопоэтином тимуса. Nat Immunol (2000) 1: 59–64. DOI: 10.1038 / 76923

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Парк Л.С., Мартин Ю., Гарка К., Глиняк Б., Ди Санто Дж. П., Мюллер В. и др. Клонирование рецептора стромального лимфопоэтина тимуса мыши (TSLP): для образования функционального гетеромерного комплекса требуется рецептор интерлейкина 7. J Exp Med (2000) 192: 659–70. DOI: 10.1084 / jem.192.5.659

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53.Verstraete K, van Schie L, Vyncke L, Bloch Y, Tavernier J, Pauwels E, et al. Структурная основа провоспалительного сигнального комплекса, опосредованного TSLP. Nat Struct Mol Biol (2014) 21: 375–82. DOI: 10.1038 / nsmb.2794

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Кимура М., Цурута С., Йошида Т. Продукция IL-4 PBMC при стимуляции аллергеном клеща коррелирует с уровнем сывороточных IgE-антител против клещей у детей с бронхиальной астмой. J Allergy Clin Immunol (2000) 105: 327–32. DOI: 10.1016 / S0091-6749 (00)